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FDA 白皮书：临床试验数字工具的三维验证框架
出自识林
FDA 白皮书：临床试验数字工具的三维验证框架
2026-08-26
数字健康技术（DHT）的快速发展——尤其在AI时代——使得在医疗环境之外实时、连续地捕获个体健康信息并高效处理成为可能，为临床研究和医疗产品开发提供了前所未有的数据和证据来源。然而，从DHT收集的数据中衍生出的测量指标——FDA将其统称为“数字化衍生测量工具”（DDM）——能否作为可靠的临床终点用于监管决策，取决于其验证的科学严谨性。
FDA于8月20日发布题为《临床研究中数字化衍生测量工具的开发和使用的关键考量》的白皮书，系统阐述了DDM在临床研究中作为终点指标使用时的验证逻辑与技术要求。文件区分了验证工作的三个递进维度——确认（Verification）、分析验证（Analytical Validation）与临床验证（Clinical Validation），并以颇为常见的“单次步行时长”（walking bout length）用于心血管评估为例，为申办者提供了清晰的证据生成路径。
白皮书虽非指南，但FDA将之视为现行指南相关内容的汇编和诠释，具有相当参考价值。其主要依据指南文件是《在临床研究中用于远程数据采集的数字健康技术》和“以患者为中心”（PFDD）系列指南。
确认：首先确保数据本身准确无误
FDA在文件中鼓励申办者在考虑将DDM纳入临床研究时，首先提出一份合理性论证，阐明该工具所测量的概念在临床层面的相关性以及对患者的意义，并据此确定需要何种证据来支持工具的选择、相关性和有效性。
在这一框架下，任何DDM的验证均始于对底层DHT的确认。此环节的核心在于证明设备能够准确且精密度高地测量其所声称的物理或化学参数。以单次步行时长为例，该工具基于加速度传感器数据推算步数，进而识别连续步行时段。确认阶段的任务是验证加速度计是否如实捕捉加速度数值，而非直接验证步数或步行时长的临床含义。
申办者可依据行业普遍接受的技术实践选择适用的确认方法，亦可利用设备制造商公开或通过引用权提供的确认数据，包括设备标签中已载明的信息。FDA同时建议，申办者在确认过程中宜与设备制造商、患者、照护者及其他技术临床专家保持沟通，以确保确认方案的科学充分性。
分析验证：基于临床终点定位选择不同指标
验证的第二维度为分析验证，其定义为通过检验并提供客观证据，证明所选DHT在目标人群中能够恰当地评估临床事件或特征。
与确认不同，分析验证应在目标疾病群体中开展，因为疾病状态可能显著改变患者的运动模式或生理信号特征，进而影响算法的解读准确性。在单次步行时长的示例中，分析验证需分步进行。首先需确认设备在心血管疾病患者群体中检测步态并测量步长的能力。之后申办者需评估健康人群与患者群体在步行模式上的差异，以及原始传感器信号中步态检测和步长推算算法的可靠性。
FDA特别强调，申办者应明确该工具在临床研究中的角色——是作为关键性研究的主要终点，抑或作为探索性终点——不同角色对验证证据的前瞻性、预设性能阈值及验证时机的严格要求程度存在显著差异。例如，作为关键性研究主要终点的DDM，须在目标人群中进行前瞻性验证并预设性能阈值，可理解为必须达到预设的指标；而作为探索性终点使用的工具，则可依赖回顾性或桥接证据，可理解为能够自洽地解释过去的结果。
临床验证：数据仍需输出实际价值
临床验证作为实际应用之前的最终一关，其目标在于确认DDM确实具有临床意义并追踪患者疾病或临床状态的变化，其标准包括：反映患者、照护者或临床医生对疾病严重程度或状态的主观印象；在患者、照护者或临床医生未报告任何变化时可靠地测量疾病状态；区分已知疾病状态不同的群体；或在患者、照护者或临床医生报告变化时捕捉到疾病状态的相应改变。
在单次步行时长的案例中，临床验证需证明该指标能够区分不同严重程度的心血管疾病患者，并能够捕获患者或临床医生所报告的行走功能变化。由此生成的数值须与患者的具体健康体验相对应，并与既定使用场景中界定的健康意义相关联。
纵观三维度验证框架，FDA反复强调证据生成的强度应与DDM的预期用途相匹配，这一风险适配原则既保证了监管决策所需证据的可靠性，也为技术创新保留了合理的验证灵活性。
识林-实木
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适用岗位： - 临床研究岗位（“临床”）：负责理解和应用指南中的DHT选择、验证、数据收集和风险管理等要求。
- 法规事务岗位（“注册”）：负责确保DHT的使用和数据收集符合FDA的监管要求，并在需要时与FDA沟通。
- 数据管理岗位（“数据管理”）：负责确保DHT收集的数据被正确处理、存储和保护。
- 质量管理岗位（“QA”）：负责监督DHT的使用是否符合临床试验方案和监管要求。
工作建议： - “临床”岗位：在设计临床试验时，考虑DHT的选择和使用是否适合目标人群，并确保DHT的使用能够收集到可靠和有效的数据。
- “注册”岗位：在准备IND、IDE或营销申请时，包含DHT的详细描述和验证信息，并与FDA沟通确保符合监管要求。
- “数据管理”岗位：制定数据管理计划，确保DHT收集的数据完整性和安全性，并符合FDA的记录保护和保留要求。
- “QA”岗位：监督DHT的使用和数据收集过程，确保符合临床试验方案和监管要求，及时发现和纠正任何偏差。
适用范围：
本文适用于使用数字健康技术（DHT）进行远程数据采集的临床研究，涉及化学药、生物制品和医疗器械等医疗产品。适用于在美国进行的临床研究，包括创新药、仿制药、生物类似药等注册分类，适用于Biotech、大型药企、跨国药企等企业类别。 要点总结：
本指南提供了FDA对在临床研究中使用数字健康技术（DHT）进行远程数据采集的当前思考。强调了DHT的选择、验证、数据收集和风险管理的重要性。明确了DHT必须适合其在临床研究中的用途，包括其设计和功能。特别指出，DHT的数据收集可能影响临床研究的设计和统计分析计划，包括对缺失数据的处理。指南还强调了保护参与者隐私和数据安全的重要性，并要求在知情同意过程中向参与者披露DHT的使用风险和数据共享情况。最后，指南提出了对DHT数据的记录保护和保留要求，以及在DHT更新或出现错误时的应对措施。 以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。 【文件概要】
该文件由美国FDA的CBER、CDER、CDRH和OCE联合发布，旨在整合现有指南中的关键考量，以支持数字化衍生测量工具（DDM）作为临床研究终点的开发和使用。文件指出，DDM源自数字健康技术（DHT）收集的数据，可用作临床结局评估、生物标志物或多模态数据的复合终点。文件强调，开发DDM应首先明确对患者有意义的健康方面，并以此为基础定义兴趣概念和使用环境。DDM的开发需遵循基于风险的方法，证据生成应与预期用途相称。文件详细阐述了DHT的验证与确认要求，包括技术验证（确认DHT准确测量物理参数）、分析验证（确认DHT在目标人群中恰当评估临床事件）和临床验证（确认DDM反映有意义的健康方面并追踪疾病变化）。文件还强调了可用性研究的作用，以证明用户理解并能遵循使用说明，并识别可能影响DDM有效性的潜在误差来源，如传感器噪声、使用错误、环境因素及算法更新等。文件鼓励申办方在开发过程中纳入患者、护理人员和临床医生的意见，并建议在将DDM纳入临床研究前尽早与FDA相关审评部门沟通。 【适用范围】
本文适用于计划在临床研究中将数字化衍生测量工具（DDM）作为终点的药品和生物制品开发企业，包括Biotech、大型药企及跨国药企。本文由美国FDA发布，适用于化学药、生物制品等类型，涵盖创新药和生物类似药。本文不涉及中药。 【影响评估】
本文明确了FDA对DDM作为临床研究终点的监管期望，要求企业遵循基于风险的方法，提供与预期用途相称的验证和确认证据。企业需投入资源进行患者参与、概念模型构建、DHT验证及可用性研究，并识别潜在误差来源。这增加了临床开发的前期工作量和证据要求，但有助于推动创新和提升研究质量。 【实施建议】 - 研发/临床：必读。需在早期定义对患者有意义的健康方面和兴趣概念，构建疾病模型，并制定DDM的验证和确认计划。
- 注册：必读。需理解FDA对DDM作为终点的证据要求，并规划与FDA审评部门的早期沟通策略。
- 数据管理/统计：必读。需关注DDM数据的缺失、变异性及误差来源，并制定相应的统计分析计划。
- QA：必读。需确保DHT的验证、确认及可用性研究符合质量体系要求。
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。 |
