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FDA 敦促药企重视批准前检查，提醒多个细节
出自识林
FDA 敦促药企重视批准前检查，提醒多个细节
2025-12-12
FDA生物制品审评与研究中心（CBER）合规与生物制品质量办公室主任Melissa Mendoza在12月初的食品药品法研究所（FDLI）会上指出，生物制品 申办者若希望避免收到完全回应函（CRL） 导致拒批，必须确保其生产设施在提交上市申请时已准备好接受FDA的许可前检查（pre-license inspection，PLI）。
Mendoza的评论揭示了困扰众多生物制品申办者的质量问题，这些问题已随着FDA近期公开CRL而凸显。尽管CRL中关于质量缺陷 的细节被隐去，但大约一半的药品仅因质量缺陷 而非临床缺陷遭到拒批。此前FDA一项对十年间发出的100多份生物制品许可申请 （BLA）相关CRL的分析 发现，生产设施问题，特别是涉及合同生产商（CMO）的问题，是增长最快的缺陷类型之一。
以下信息源自多家外媒报道，主要采用Mendoza的原话，供读者参考。此外，Mendoza讲的主要是PLI，但其措辞中也提到小分子药物适用的批准前检查（PAI） ，两者基本原则相通。
“我们希望不晚于审评中期（mid-cycle）进行检查，而非审评后期（late-cycle）”
Mendoza称近期一些BLA 中列出的设施“尚未完全准备好检查（not quite ready for inspection）”。尽管申办者填写356h表格时往往不假思索称“已准备就绪”，然而当FDA试图安排批准前检查时，有时会被告知设施尚未完全准备好、需要更多时间、或希望更接近用户付费目标日期（即审评截止日）时接受检查，有时甚至仅给FDA一个月时间。
她明确提出了FDA的检查时间偏好：“我们希望不晚于审评中期（mid-cycle）进行检查，而非审评后期（late-cycle）。这为申请人 在决定日期之前留出充足时间回应任何检查发现项，同时也给予检查员时间来准备并与申办者合作解决那些缺陷。”
“当CMO尚未准备好时，申办者措手不及”
Mendoza接着指出合同生产缺陷是生物制品申请收到CRL 的另一常见原因，“我们经常看到，当申办者的CMO尚未准备好承接其产品的生产时，申办者措手不及。”
她还“支招”，提醒申办者关注CMO新招的操作人员 是否有足够能力开展生产。“CMO是否有经过培训的操作人员？他们是否仍在招募操作人员？如果是这样，那不是一个好迹象。这意味着那些操作人员可能无法掌握生产工艺 从而导致大量偏差（deviations ）。我们经常看到这两者紧密关联。”
她提醒申办者用整体视角审视自己的CMO。“CMO可能对产品质量产生巨大影响，甚至常常是决定性影响。因此，无论你是申办者还是CMO，这句老话都适用：不要仅仅纠正单个孤立的问题。那永远不够。”此外她指出，对于申办者使用多个CMO基于相同工艺生产同一产品的情形，如何确保一致性是一大难题。
“一个设施并不必然因为其拥有广泛的检查历史...就已经准备好接受检查。”
Mendoza提醒申办者仔细考虑外国监管机构的检查结果。“法律要求可能不同，但它们发现的问题通常与FDA将发现的问题类似。我们当然会在检查前参考这些报告...如果我们看到外国监管机构因各种不同问题列示（cited）某设施...申请人、申办者或CMO将会被（FDA）问及那些检查报告中的各种问题。”
同时，Mendoza认为申办者不应基于历史轻易评估设施的检查准备度（inspection readiness）。“一个设施并不必然因为其拥有广泛的检查历史、或因为该设施多年来一直在生产该产品或其它产品、或因为设施是新的、或因为它是尖端（state of the art）设施，就已经准备好接受检查...这些因素可能有益并有助于设施保持合规状态，但它们本身并不必然意味着该设施已准备好接受检查，更不用说完全合规。”
最后她还提到一个迎检心得（或者说是警告），“如果某件事可以被FDA检查员在现场亲眼（first-hand）观察到，争辩说它不存在可能无济于事或使情况升级。”
识林-实木
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