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FDA 发布质量相关受控函的问答，涵盖仿制药常见 CMC 问题
出自识林
FDA 发布质量相关受控函的问答，涵盖仿制药常见 CMC 问题
2021-09-23
美国 FDA 药品审评与研究中心（CDER）于 9 月 20 日发布了一份题为《质量相关受控函问答》的指南草案为仿制药申请人提供药品质量领域常见问题的解答。新指南旨在对此类问题提供直接答案，以减少有关相同主题的受控函数量。
指南采用问答形式，涵盖了 FDA 关于质量相关科学和监管主题的政策，这些主题“经常”出现在 CDER 质量办公室的受控函提交中。FDA 表示，该指南的目的是帮助行业“推进某些仿制药开发活动，而无需向 FDA 提交受控函。”
根据仿制药使用者付费修正案（GDUFA II），通过受控函机制提交问题的制造商可能会等待最多 60 或 120 个日历日才能收到答复，具体取决于受控函的类型。【FDA 发布仿制药研发受控函定稿指南 2020/12/17】
指南中包含的九大主题的问题和解答是从大量受控函提交中筛选出来的，涵盖了对括号和矩阵、容器密封系统变更、溶出、内毒素测试、所需展示批次数量以及刻痕和分割片剂测试的期望。FDA 建议企业在提价有关这些主题的受控函之前先审查该问答指南。FDA 打算根据需要添加其它问题和解答，以解决可能出现的更常见问题。
其中一些常见问题以及 FDA 的解答如下：
括号和矩阵法
FDA 澄清表示，只要活性成分和非活性成分的剂量成正比，括号法对于具有多种规格的药品是可接受的。
FDA 回答的问题是，对于由散装颗粒或混合物生产的具有多种规格的仿制药的展示批次，是否可以接受使用括号法，以及是否所有这些批次都需要包括在稳定性计划中。
指南规定申办人应生产三批独立的中间体颗粒或混合物批次，一批代表所有拟议规格，一批应反映最低规格，一批应反映最高规格。如需更多信息，申办人应查阅 FDA 2014 年 5 月发布的《ANDA：原料药和制剂稳定性测试问答》指南。
容器密封系统
如果参照上市药品（RLD）包装在安瓿中，仿制药产品是否可以包装在小瓶中？FDA 表示，拟议仿制药产品不需要与 RLD 具有相同的容器密封系统。但，申请“必须包含相关信息，表明拟议仿制药产品与 RLD 具有相同的使用条件和相同的标签，但存在某些允许的差异。”
细菌内毒素
指南提供了与细菌内毒素相关的两个问题的解答。第一个解答解决了如何为成品确定内毒素检测可接受标准。FDA 向仿制药开发商指出美国药典第 85 章，该章节规定了一般药物以及局部和鞘内药物的最大内毒素暴露量。
第二个问题是有关外用眼科药品省略细菌内毒素检测限度是否可接受。FDA 表示外用眼科药品不必进行细菌内毒素检测，但是如果产品用于磨损的眼睛或在手术期间使用，则可能需要进行内毒素检测。
作者：识林-蓝杉
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法规指南解读：ANDAs: Stability Testing of Drug Substances and Products, Questions and Answers 适用岗位（必读）： 工作建议： - QA：确保所有稳定性测试符合FDA指南要求，并监督实施。
- 注册专员：在提交ANDA时，确保包含足够的稳定性数据以满足指南要求。
- 研发人员：在药物开发阶段进行稳定性测试，确保数据的完整性和准确性。
- 临床研究相关人员：了解稳定性数据对临床试验用药的影响。
文件适用范围：
本文适用于所有新药申请（ANDAs）的化学药品，包括原料药和制剂，由美国食品药品监督管理局（FDA）发布，适用于Biotech、大型药企、跨国药企等。 文件要点总结： - 稳定性测试数据要求：ANDA提交时应包含6个月加速稳定性数据和6个月长期稳定性数据。若有显著变化，需提交中间条件稳定性数据。
- 稳定性研究启动时机：加速、中间和长期稳定性研究应同时开始，以便ANDA提交时能提供数据。
- 稳定性数据的批数要求：至少需要三个批次的稳定性数据，以支持ANDA的批准。
- 稳定性数据的评估：根据ICH Q1E指南评估稳定性数据，并据此确定货架寿命。
- 样品存储时间：ANDA提交批次样品应在批准后至少存储1年。
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。 适用岗位： - QA（质量保证）
- 注册（负责药品注册文件的准备和提交）
- 研发（涉及药品开发过程中的质量控制）
- 生产（负责药品生产过程中的质量控制）
工作建议： - QA：确保所有质量控制流程符合FDA的最新指南要求，特别是在稳定性测试、微生物测试和包装方面。
- 注册：在准备ANDA时，参考此指南以确保提交文件的完整性和合规性。
- 研发：在开发过程中，应用指南中的建议，如括号法/矩阵法和溶解度测试，以优化产品开发流程。
- 生产：在生产过程中，遵循指南中的包装和容器密闭系统变更要求，确保产品质量。
适用范围：
本文适用于化学药品中的仿制药（ANDA），由美国FDA发布，适用于Biotech、大型药企、跨国药企以及CRO和CDMO等企业类别。 文件要点： - 括号法/矩阵法：明确了对于多种强度的仿制药产品，可以使用括号法，只要活性和非活性成分在不同强度间比例相同。
- 容器密闭系统变更：强调了仿制药产品不必与参比药品（RLD）使用相同的容器密闭系统，但在ANDA中必须提供信息以证明仿制药产品具有相同的使用条件和标签。
- 溶解度测试：指出了在FDA数据库或USP中未提供溶解度方法时，申请人应开发合适的溶解度测试方法，并在ANDA中提供开发和验证报告。
- 微生物测试（内毒素测试）：详细说明了成品药品内毒素测试接受标准的确定方法，包括特殊考虑因素。
- 批次数量：规定了ANDA中每个药品生产场所应提供的展示批次数量，以及不同规模批次的组合方式。
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。 |
