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FDA 公开内部文件分享仿制药审评沟通“四点协调”模板
出自识林
FDA 公开内部文件分享仿制药审评沟通“四点协调”模板
2025-11-20
11月12日，FDA仿制药办公室（OGD）更新了内部政策程序手册《MAPP 5221.3 Rev.1 在仿制药办公室（OGD）相关评估沟通中应用“四点协调”》 ，这是这份MAPP首次向外部公开，旨在进一步提高与ANDA 申请人之间的审评沟通效率。
所谓“四点协调”（Four-Part Harmony），可以理解为FDA为自己发给申请人 的内容制定了一个模板，即任何信息质询或缺陷 描述，原则上必须包含下列四点：
（申请人）提交了什么？（What was provided？） ：确认申请人提交的信息，并引用相关模块、章节、页码或表格，除非所引用的部分从描述中显而易见（例如：“您在模块3.2.S.4.3中提供的分析方法 验证报告 ，标题为‘含量分析方法验证’”）。
问题是什么？（What is the issue? ） ：指出缺失的信息，或解释提交信息的问题所在及其为何构成问题。
要什么？（What is needed? ） ：明确为解决该问题所需的额外信息，或推荐替代方法。
为何需要？（Why is it needed?） ：说明信息索要或缺陷的依据，包括：a. 该问题对整体监管决策的影响；b. 信息索要或更正所基于的法规、规章、指南、科学原理或临床 /非临床数据。
该政策适用于OGD在药品生命周期 内向申请人发送的所有评估相关沟通文件，包括但不限于完全回应函 （Complete Response Letter, CRL）、学科审评函 （Discipline Review Letter, DRL）和信息索要（Information Request, IR）等。此外也适用于OGD各个主要办公室，包括BE办公室，监管运营办公室立卷审查处和标签审评处，研究和标准办公室，以及安全性和临床评价办公室。
MAPP还强调，除非涉及具体的法规或法定要求，审评人员在沟通时应避免使用强制性语言（如“必须”、“要求”），而应采用建议性词汇（如“应该”、“推荐”）。此外，若申请人对沟通内容的回应未能解决问题，审评人员应考虑重新表述沟通内容，以进一步澄清。
为确保审评人员执行这项政策，FDA还在MAPP最后提供了5个示例，其中注明了“四点协调”所对应的内容。现翻译第一个示例供读者参考：
“在您的空腹生物等效性 研究（研究编号 #XXXX）中，所有给药前0小时时间点的浓度均被设定为0.00，用于计算基线校正后的AUC （第一点 ）。然而，这种做法未能准确反映0小时样本的基线校正（第二点 ）。请针对每个周期，通过从测量的0小时样本浓度中减去三个给药前浓度（-1.00小时、-0.50小时和0小时）的平均值，计算0小时样本的基线校正浓度，并提交正确的基线校正数据集（第三点 ）。此次重新计算是必要的，以准确反映0小时样本的基线校正浓度。根据[XXX 片剂 ]产品特定指南（PSG），如果基线校正后的浓度为负值，则浓度应设定为零（0.00）。详情请参考PSG（第四点 ）。”
Lachman事务所的仿制药 政策专家Pollock赞赏FDA的举动。他在博客里特别强调第四点“为何需要？”尤其重要。曾经仿制药申请人一直被困扰的是，FDA索要的信息有时是“知道更佳”（nice to know）而非“需要知道”（what is needed to know）。而且审评人员提出的问题越来越多，有时似乎是为了学习知识，而不是为了更好地确保申报数据质量或药品的安全性。他期待“四点协调”公之于众之后，监管和行业双方都能从中获益。
识林-实木
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适用岗位及工作建议 必读岗位 ：注册（Regulatory Affairs）、质量保证（QA）、生物等效性（BE）团队、标签审评（Labeling Review）、CMC（化学制造与控制）团队。
注册 ：需掌握Four-Part Harmony框架，确保与FDA的沟通（如CRL、IR回复）逻辑清晰，引用法规依据。 QA ：审核内部沟通文件时，需验证是否涵盖四要素（提供内容、问题、需求、依据）。 BE团队 ：在回复生物等效性研究缺陷时，需按四部分结构重组数据。 标签审评 ：应用框架修订标签差异说明，明确引用21 CFR 314.94(a)(8)。 CMC ：针对工艺或标准缺陷，需在回复中整合科学依据（如ICH指南）。 适用范围 本文适用于向FDA仿制药办公室（OGD）提交的ANDA（简略新药申请）和DMF（药物主文件）相关沟通，涵盖化学仿制药和生物类似药。适用企业包括仿制药企、CRO/CDMO及跨国药企的仿制药部门，地域范围限美国市场。
总结 该指南提出Four-Part Harmony框架，用于规范OGD评估沟通的结构，包含四要素：确认提交内容、阐明问题、明确需求、提供依据（法规或科学）。文件适用于OGD下属的审评部门（如生物等效性办公室、标签审评处），要求评估人员在CRL、DRL等沟通中采用非强制性语言（如“应”改为“建议”），仅在引用CFR或FD&C法案时使用强制措辞。附件通过5个案例演示框架应用，例如在生物等效性研究中纠正基线AUC计算错误时，需引用产品特定指南（PSG）作为依据。指南强调逻辑连贯性，若申请人回复未解决问题，建议重新组织沟通内容。
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
