FDA澄清稳定性指南问答中的重要变化

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FDA澄清稳定性指南问答中的重要变化

ANDA

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笔记

2014-05-16 Lachman CONSULTANTS

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15日召开关于新修订ANDA稳定性研究问答文件的新闻发布会上，仿制药办公室（OGD）的Radhika Rajagopalan博士澄清了3个重要问题，这将对仿制药企业影响重大。

1) 关于在初始稳定性批中使用多个批次API的问题。Rajagopalan博士澄清，在C.Q4 A4中的有效语句是：在3批申报批稳定性研究中最少使用2个批次的API。为明确这一事实，将改写第一句话。

2) 关于E.Q1及回答 – OGD已听取企业意见，并删除了对加速条件下第4个点的绝对要求。Rajagopalan博士表示，6个月中间条件时间点应可以排除对第4个时间点的需求，即使产品在第3个月或第6个月时间内发生显著变化。她还表示，如果根据第3个月时间点的结果发现产品将会发生显著变化，企业可以添加额外的加速试验点。

OGD从未真正使用ICH的中间条件以从稳定性的角度支持ANDA批准。OGD之前要求3个月加速稳定性研究的4个时间点（0、1、2、3个月），OGD习惯于审评加速稳定性的4个时间点，他们认为可以通过提供更多的数据发现趋势。而新的指南恢复到ICH对加速稳定性3个时间点的要求。我在发布会时要求OGD澄清应如何应对其推荐的变化，这一变化为由原始Q&A文件中加速稳定性需要0、3、6外加一个额外的时间点（第4个月或第5个月）变为0、3、6个月三个时间点，同时参阅ICH Q1A(R2)（其中规定了如果发现产品在加速条件下的将产生显著变化的附加条款）。Rajagopalan博士解释说，现在OGD要求中间条件，所产生的6个月中间条件数据将对解决6个月加速条件下产品的显著变化非常有帮助。或者说，如果在第3个月的时候，发现由于在3-6个月期间降解速率的增加到第6个月时间点时6个月加速稳定性研究的产品可能会发生显著变化，企业可以选择在3-6个月期间增加第四个时间点，或者选择依靠中间贮存条件数据解决可能或已经在6个月加速条件下发现的显著变化。

如果6个月的中间和加速稳定性研究失败，OGD将需要依靠完整的实时室温稳定性研究建立有效期。如果6个月的加速稳定性失败，而第6个月的中间条件数据在规定范围内，OGD可能会考虑依靠稳定性数据的统计学评估来指定有效期，如果室温和加速稳定性数据分别在12个月和6个月下可接受，他们指定的有效期可能小于完整的24个月。在6个月加速失败的情况下，OGD可能仅会指定比如18个月的初始有效期。

3) 根据与固体口服制剂包装有关的漫长历史将在不经意间真的发生的最大变化是，OGD将接受在3个初始稳定性批次中最少100,000个剂量单元的包装。因此满足100,000剂量单元要求的数量可以是批次1的40,000剂量单元、批次2的30,000剂量单元和批次3的30,000剂量单元。之前人们认为至少一批初始批次应满足至少100,000个剂量单元的包装。但是现在不是了。这与过去的实践相比发生了翻天覆地的变化。只是确定你在决定稳定性包装需要时将所有包装类型、21CFR 211 cGMP要求以及法规中强调的稳定性留样需要均考虑在内了。【……可以来自3批初始稳定性批次……为符合指南建议，需完全包装三批申报批中规模最小的一批。参见OGD再次澄清稳定性指南重要内容识林资讯 2014-05-31】

Lachman CONSULTANTS - Bob Pollock先生 2014-05-15
编译：识林-椒 2014-05-15

More Clarifications on Some Significant Changes re: Generic Stability Program Implementation
Written by Bob Pollock • May 15, 2014

In the Press Briefing Call this morning on the newly revised Q&A document on ANDA stability, three important and significant issues were clarified by the Office of Generic Drugs' (OGD) Radhika Rajagopalan, Ph.D. that will have important implications for the generic industry.

1) As noted in my blog post of yesterday (here), there was some uncertainty regarding the issue of the use of multiple lots of API for the primary stability batches. Dr. Rajagopalan clarified that the operative sentence in C.Q4 A4 is that a minimum of two lots of API must be used in the three primary stability batches. The first sentence is being rewritten to clarify this fact.

2) Relative to E.Q1 and the response – OGD has listened to the industry and removed the absolute requirement for a fourth time point on accelerated conditions. Dr. Rajagopalan indicated that the 6-month intermediate time point should obviate the need for the fourth time point if the product undergoes significant change at the 3-month or 6-month time station. She also indicated if there appears that there will be a significant change based on the results of the 3-month time point; the firm can always add an additional accelerated testing point.

3) The biggest change that may have really gone unnoticed based on the long history relative to the packaging of solid oral dosage forms is that OGD will accept the 100,000 dosage form minimum for packaging from the three primary stability batches – so it could be 40,000 from batch 1, 30,000 from batch 2 and 30,000 from batch 3 to satisfy the 100,000 requirement. Previously it was thought that at least one primary batch would need to have at least 100,000 dosage units packaged. But that is not the case now. This is a huge change from past practice. Just be certain you take into account all container closure systems, cGMP under 21 CFR 211, and the need for reserve samples outlined in the regulations when deciding on your stability packaging needs.

法规指南解读：ANDAs: Stability Testing of Drug Substances and Products, Questions and Answers

适用岗位（必读）：

QA（质量保证）
注册专员
研发人员
临床研究相关人员

工作建议：

QA：确保所有稳定性测试符合FDA指南要求，并监督实施。
注册专员：在提交ANDA时，确保包含足够的稳定性数据以满足指南要求。
研发人员：在药物开发阶段进行稳定性测试，确保数据的完整性和准确性。
临床研究相关人员：了解稳定性数据对临床试验用药的影响。

文件适用范围：
本文适用于所有新药申请（ANDAs）的化学药品，包括原料药和制剂，由美国食品药品监督管理局（FDA）发布，适用于Biotech、大型药企、跨国药企等。

文件要点总结：

稳定性测试数据要求：ANDA提交时应包含6个月加速稳定性数据和6个月长期稳定性数据。若有显著变化，需提交中间条件稳定性数据。
稳定性研究启动时机：加速、中间和长期稳定性研究应同时开始，以便ANDA提交时能提供数据。
稳定性数据的批数要求：至少需要三个批次的稳定性数据，以支持ANDA的批准。
稳定性数据的评估：根据ICH Q1E指南评估稳定性数据，并据此确定货架寿命。
样品存储时间：ANDA提交批次样品应在批准后至少存储1年。

以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。

适用岗位必读指南：

QA：负责确保所有操作符合cGMP要求，包括生产、质量控制、设备维护等。
生产：必须遵守书面程序，确保产品质量。
质量控制（QC）：负责样品的测试和批准或拒绝，以及稳定性测试。
设备维护：确保设备清洁、维护和校准符合规定。
仓储与分销：遵守药品存储和分发的书面程序。

文件适用范围：
本文适用于美国市场的所有成品药品的cGMP（现行良好生产规范），不包括正电子发射断层扫描药物。适用于化学药品、生物制品、疫苗、中药等药品类型，包括创新药、仿制药、生物类似药、原料药等注册分类。适用于所有在美国运营的Biotech、大型药企、跨国药企、CRO和CDMO等企业类别。

文件要点总结：

质量控制单元的责任： 必须有一个质量控制单元，负责批准或拒绝所有组件、药品容器、包装材料、标签和药品，并审查生产记录以确保没有错误发生或错误已得到全面调查。
人员资质与责任： 参与药品生产、加工、包装或储存的人员必须具备相应的教育、培训和经验，并遵守良好的卫生习惯。
设备设计、清洁与维护： 设备应适当设计，便于操作、清洁和维护，并按规定进行定期清洁和维护。
组件和药品容器的控制： 必须有书面程序详细描述组件、药品容器和闭合件的接收、识别、存储、取样、测试和批准或拒绝。
生产和过程控制： 必须有书面程序确保药品具有其声称或代表的身份、强度、质量和纯度，包括偏差处理和产量计算。
包装与标签控制： 必须有书面程序确保正确的标签和包装材料用于药品，包括防篡改包装要求。
仓储与分销程序： 必须有书面程序描述药品的存储和分发，确保药品质量。
实验室控制： 必须建立科学合理的规格、标准、抽样计划和测试程序，以确保药品及其组件符合适当的身份、强度、质量和纯度标准。
记录与报告： 所有与生产、控制或分发相关的记录必须保存至少一年，或在特定情况下保存更长时间，并随时可供授权检查。
退回和报废药品的处理： 退回的药品必须被识别并保留，除非证明其符合适当的安全、身份、强度、质量和纯度标准，否则应销毁。

以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。

关键日期：本文件为 ICH Q1A(R2) 指南的当前步骤 4 版本，日期为 2003 年 2 月 6 日。该指南已被 ICH 专家工作组制定，并已根据 ICH 流程由监管方咨询。本指南在 ICH 流程的第 4 步被推荐采纳。

适用范围：本文件适用于新药物物质和产品的稳定性测试，包括化学药品、生物制品、疫苗和中药等。适用于注册分类（创新药或仿制药、生物类似药、原料药等）和监管市场（如中国、美国、欧盟等）。适用于 Biotech、大型药企、跨国药企、CRO 和 CDMO 等企业类型。

适用岗位：本文件对药品研发、注册、质量保证（QA）、生产、市场等岗位的工作带来变化，特别是对稳定性研究和注册申报的岗位是必读。

文件要点总结：

稳定性测试目的：为证明药物物质或药物产品在各种环境因素（如温度、湿度、光照）影响下随时间变化的质量，并建立药物物质的复验期或药物产品的货架期及推荐储存条件。
稳定性测试条件：基于对 EC、日本和美国三个地区气候条件影响的分析，世界被划分为四个气候区域 I-IV，本指南针对气候区域 I 和 II。
药物物质稳定性测试：包括压力测试、批次选择、容器封闭系统、规格、测试频率、储存条件、稳定性承诺、评估和标签声明等。
药物产品稳定性测试：包括光稳定性测试、批次选择、容器封闭系统、规格、测试频率、储存条件、稳定性承诺、评估和标签声明等。
稳定性数据包：本指南定义了新药物物质或药物产品注册申请所需的核心稳定性数据包，同时允许足够的灵活性以适应由于特定科学考虑和被评估材料特性可能出现的不同实际情况。

以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。

必读岗位及工作建议：

QA（质量保证）：负责确保原料药生产全过程符合质量管理规范，监控质量体系运行。
QC（质量控制）：负责原料药的质量检测，确保产品质量符合标准。
生产：负责按照GMP要求进行原料药的生产操作，确保生产过程合规。
工程：负责厂房设施和设备的维护保养，确保生产环境和设备符合要求。

适用范围：
本文适用于化学药领域的原料药生产，包括创新药和仿制药，适用于大型药企、跨国药企以及CRO和CDMO等企业类别，发布机构为国际通用标准。

文件要点总结：
原料药的生产质量管理规范强调了从质量管理到生产控制的全过程管理。首先，文件明确了质量管理的原则和机构职责，特别强调了质量保证和质量控制的重要性，并规定了自检、产品质量回顾以及质量风险管理的具体要求。在人员方面，规定了资质、培训和卫生要求，确保员工符合岗位需求。厂房与设施章节详细规定了设计建造、公用设施和特殊隔离要求，以保证生产环境的适宜性。设备章节则涉及设计建造、维护保养、校准和计算机化系统的要求，确保设备运行的可靠性。文件还特别提到了无菌原料药的生产特点，包括生产工艺、厂房设施设备设计、生产过程管理以及环境控制等，这些都是确保原料药质量的关键环节。

以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。

岗位必读建议：

QA：确保口服固体制剂的生产过程符合本指南要求。
生产：遵循生产管理章节的指导，确保生产过程的合规性。
研发：在设计和选型设备时，参考本指南以确保设备符合生产需求。
临床：在产品实现和验证阶段，确保临床试验用药品的质量符合要求。

文件适用范围：
本文适用于口服固体制剂的化学药品，包括创新药和仿制药。适用于中国药企，包括大型药企、Biotech以及CRO和CDMO等。

文件要点总结：

质量风险管理：强调了质量风险管理在口服固体制剂生产中的重要性，包括原则和工具的应用。
生产管理：明确了生产过程中的关键控制项目，如批次管理和清场管理。
设备要求：规定了生产设备的设计、选型、校验、清洗、维护和使用记录。
生产过程控制：概述了工艺设计和过程单元操作的详细要求，包括配料、粉碎、混合等。
物料管理：强调了物料的接收、储存、分发、退库以及检验与放行的管理。

以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。

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