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FDA发布公民请愿最终规定，拒绝了业界要求的修改
出自识林
2016-11-11
11月8日美国FDA发布在联邦公报的关于公民请愿的最终规定 ，修订了某些关于FDA处理公民请愿、中止行动（stay of action）请愿和提交到FDA的文件的方式。这些变化落实了《2007 FDA修正案》（FDAAA）和《2012 FDA安全和创新法案》（FDASIA）的规定。最终规定仅对其拟议规定进行了微小修改，最明显的是将FDA回应时限从180天缩短到150天。
FDA经常收到请愿要求FDA不要批准某一特定的ANDA或505(b)(2)申请，除非符合某些标准，例如证明生物等效性的特定方法。国会被迫通过FDAAA对联邦食品、药品和化妆品法案（FD&C法案）增加505(q)部分，以确保请愿不被用于不适当的延迟批准这些申请。之后，FDASIA修订了这部分内容，将FDA对请愿的回应时限从请愿提交后180天缩短为150天。最终规定采纳了这一更改。法规还要求签署请愿的认证（certification）和证实（verfication）要求，并按照伪证惩罚条款执行。
最终规定文件主要用于拒绝美国药物研究与制造商协会（PhRMA）改变法规范围及其认证和证实要求的建议。PhRMA是对2012年拟议规定提出评议的三方之一，另外两方为匿名提交。
另外，当11月7日最终规定的预先通知发布时，Hyman, Phelps & McNamara律所发布了一份白皮书，批评FDA在宣布简化新药申请（ANDA）获批方面的延迟和不确定性。
最终规定
最终规定仅对其2012拟议规定做了微小的修改，并修订与公民请愿有关的法规。虽然修订主要涉及505(q)请愿（最初根据FDAAA建立），FDA（至少在一个方面）扩展了对某些请愿的强制认证要求。该最终规定还修订了相关法规以符合FDASIA的法定要求。
最终规定增加了21 CFR 10.31，其中包括以下规定：
- 第31(a)条规定，§ 10.31将包括所有要求FDA采取行动延迟批准ANDA、505(b)(2)申请或351(k)申请的公民请愿和中止行动请愿（PSA）（即属于或可能属于FD&C法案505(q)部分的请愿和PSA）
- 10.31(b)部分澄清了根据§ 10.31提交的请愿的提交日期。
10.31(c)和(d)部分规定了FD&C法案505(q)(1)(H)和(I)部分的认证（certification）和证实（verfication）要求。Section 10.31(c)澄清，如果在请愿者认证上的每个字与FD&C法案505(q)(1)(H)部分提供的认证的每个字不一致，FDA将认为是认证缺陷。同样，§ 10.31(d)澄清，如果在请愿者或评论者的证实与FD&C法案505(q)(1)(I)部分提供的证实的每个字不一致，FDA将认为是证实缺陷。
正如在拟议规定的起草说明II.B.4部分所讨论的那样，我们对法规中规定的证实语言做了一个编辑性小修改。我们将“我在伪证惩罚条款下证实，截至本请愿日期以上是真实和正确的”更改为“我在伪证惩罚条款下证实，截至本文件日期以上是真实和正确的”。因为法规具体规定了“请愿”一词，我们将在证实的最后一句中接受“请愿”或“文件”。
此外，FD&C法案505(q)部分要求认证和证实必须根据伪证惩罚条款签署并执行。FDA对签名条款作出解释，要求由姓名显示为请愿书、补充或评论的签字人的人员手写或电子签名。如果认证或证实是由另一人使用“for（为）”签名/[首字母]，“on behalf of（代表）”或类似的表示替别人签署的签字，FDA将认为认证或证实是有缺陷的，并且不会考虑审查请愿。
因此，可能不同的一个词是在认证中的特定句子中的“文件”与“请愿”一词；这被认为是对请愿的评论不是请愿本身，并且可能存在支持请愿而提交的附加信息并不是请愿本身。此外，重要的是要注意要求具体认证的规定现在将适用于所有要求可能延迟批准ANDA、505(b)(2)申请或351(k)申请的行动的请愿，无论申请是否已提交到FDA。此前，只有在提交请愿时此类审评正在FDA未决才会要求505(q)认证。由于FDA通常不披露ANDA、505(b)(2)或351(k)申请是否已经递交到FDA，或者有任何此类申请在FDA未决，如果申请人在请愿书中要求对任何以上讨论的三种类型的申请采取可能延迟批准的行动而没有递交505(q)认证，请愿者可以等待查看FDA是否强制认证以查明是否有申请在FDA未决。
PhRMA的评议
在对拟议规定的评议中，PhRMA要求FDA将规定的适用范围限制在有证据表明相关的在FDA待决的ANDA或505(b)(2)。但FDA拒绝作出这一修订，表示FDA不能公开未决申请的存在，并且对所有适用的请愿要求认证和证实将消除任何关于是否被要求的不确定性。
PhRMA还反对要求认证中包含关于请愿中引用的信息成为已知信息的具体日期。PhRMA表示，对每条信息识别“成为已知信息”的日期的潜在负担可能是巨大的。PhRMA还认为，FDA应颁布法规建立在对公民请愿达成最终决定之前做出批准ANDA或505(b)(2)申请决定的行政后果。PhRMA表示，如果请愿者不得不等待直到FDA对请愿书的正式书面决定或审查期限过期后对仿制药的批准提起法律诉讼，请愿者“可能遭受来自不适当的仿制药竞争的不可挽回的损失”。
FDA拒绝了这一说法。最终规定表示，法规“将关于请愿的最终行动与对基本的ANDA或505(b)(2)申请的决定分离。因此，在发布请愿回复之前关于ANDA或505(b)(2)申请的决定将不构成对请愿的最终FDA行动”。
品牌药和仿制药企业均遭受不确定性的“煎熬”
Hyman, Phelps律所在白皮书中关注FDA批准公告的延迟和不确定性。律所指出，竞争批准的案件经常发生在企业递交公民请愿寻求特定结果时。品牌药企业可能认为其有权扩大市场专营权，或一种仿制药不应该被批准，因为不符合FD&C法案下的某些要求。或者仿制药企业可能认为其有权获得180天专营权，或另一仿制药企业可能争论主张没有专营权。
白皮书引用了两个企业起诉FDA质疑其决定的案例。在2008年的诉讼中，Hi-Tech医药公司称其对于默沙东公司的眼科药Cosopt（多佐胺/噻吗洛尔）的仿制药版本有权获得180天专营权。阿斯利康于6月份起诉FDA寻求阻止其降胆固醇重磅药Crestor（瑞舒伐他汀）的仿制版本的获批。Hyman, Phelps代表这两家公司参与到两个案子中。
Hyman, Phelps律所的主管和白皮书的作者之一John Fleder表示，“参与这两个案子的很多人对整个过程有相当程度的不满。”白皮书批评FDA未能向潜在诉讼人、法院或公众提供关于FDA将于何时做出决定或将做出什么决定的事先通知。白皮书表示，“品牌药和仿制药企业都遭受着了解产品何时进入市场以及在FDA面临批准‘最后期限’的情况下是否会存在竞争的不确定性的煎熬”。
在Hi-Tech案例中，FDA最终得出结论，企业因未能在1)ANDA提交的30个月，2)默沙东的两项Hi-Tech声明的专利删除登记75天内上市销售其产品（以上两条为专营权丧失的触发条款）而丧失了其专营权。Hyman, Phelps的律师指出，美国联邦哥伦比亚地区法院法官John Bates担心FDA在达成有关ANDA的决定之前拒绝确定专营权问题。白皮书引用了Bates的话，他不会试图“理解这个愚蠢的流程”和FDA的工作方式。白皮书还引用了一位高级司法部官员的话，这位官员出庭并告诉法官，司法部已经听到了法官对于FDA的批评，并将重新审视处理这些案件的方式。但Hyman, Phelps的律师表示，在FDA什么变化也没有发生。
在阿斯利康的案子中，企业称自己有7年的儿科孤儿药市场专营权直到2023年5月。企业递交了一份公民请愿，要求FDA在企业递交诉讼之前的一个月不要批准任何瑞舒伐他汀的ANDA。美国联邦哥伦比亚地区法院法官Randolph Moss最终要求FDA在发布关于公民请愿的决定之前向法院提供24小时通知，以便他可以安排一次有关FDA发布关于请愿的决定和任何关于未决ANDA的决定的闭门聆讯。FDA否决了阿斯利康关于不能从仿制药标签上剔除孤儿药适应症的论点，并批准了ANDA。但阿斯利康得以对仿制药上市延迟12天，获得了数千万美元的收入。
Hyman, Phelps的律师称，这种“残缺的批准系统”必须得到修复，但未建议处理这些案件的具体程序。他们表示，FDA似乎有足够的权利在不颁布额外立法的情况下做出改变，但如果需要立法，FDA应当带头提议立法。律师指出，“国会监督委员会可能是个合理的工具迫使FDA重点关注这一问题。或许卫生和人类服务部能够迫使FDA改变其行事方式。”他们还建议FDA听取司法意见，尤其是来自哥伦比亚特区和马里兰的地区法院的司法意见。
整理：识林-椒
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参考资料
必读岗位建议： - RA（注册）：了解FDA对处方药和医疗器械用户费项目的修订和延期，以及对药品上市后安全监管的增强措施。
- QA（质量管理）：关注FDA对药品上市后安全性的监管增强措施，确保企业合规。
- 研发：了解儿科药品研究和医疗设备安全改进的相关要求，指导研发工作。
适用范围：
本文适用于美国境内的化学药、生物制品、疫苗、中药等药品类型，涉及创新药、仿制药、生物类似药、原料药等注册分类。适用于Biotech、大型药企、跨国药企、CRO和CDMO等各类企业。 文件要点总结： - 用户费项目修订：明确了对处方药和医疗器械用户费项目的修订和延期，以支持FDA的监管工作。
- 儿科药品研究：特别强调了儿科药品研究的重要性，通过《儿科医疗设备安全和改进法案》和《儿科研究公平法案》来增强儿科药品的安全性和有效性。
- 上市后药品安全监管：通过《增强药品上市后安全监管法案》增强了FDA对药品上市后安全性的监管权力。
- 临床试验数据库：规定了临床试验数据库的建立和维护，以提高临床试验的透明度和可访问性。
- 食品和药品安全：涵盖了食品和药品安全的相关条款，以保护公众健康。
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。 岗位必读建议： - 注册：了解FDASIA对药物和医疗设备注册审批流程的影响。
- 研发：关注创新药和仿制药的用户费用要求，以及对儿科药物开发的支持。
- QA：确保产品质量和安全性符合FDASIA规定的标准。
文件适用范围：
本文适用于美国境内的创新药、医疗设备、仿制药和生物类似药的注册分类，由美国食品药品监督管理局（FDA）发布，适用于Biotech、大型药企、跨国药企等各类企业。 文件要点总结： - 用户费用授权：FDASIA授权FDA从行业收取用户费用，以资助创新药、医疗器械、仿制药和生物类似药的审查工作。
- 儿科药物开发鼓励：该法案重新授权两个鼓励儿科药物开发的项目。
- PDUFA和MDUFA的第五次和第三次授权：这是处方药用户费用法案（PDUFA）的第五次授权和医疗器械用户费用法案（MDUFA）的第三次授权。
- 审查流程的稳定性和可靠性：通过这些用户费用计划，确保了审查人员队伍的稳定和审查流程的可靠性。
- 仿制药和生物类似药的用户费用计划：新计划建立在PDUFA和MDUFA成功的基础上，为仿制药和生物类似药的审查提供资金。
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。 |
