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研究总结 PBPK 模型在 FDA 生物制品审评中的应用
出自识林
研究总结 PBPK 模型在 FDA 生物制品审评中的应用
2025-12-04
FDA生物制品审评与研究中心（CBER）研究人员在10月发表综述文章《监管审评中的生理药代动力学建模与模拟：美国FDA CBER的经验与观点》，系统总结了2018至2024年间生理药代动力学（PBPK）建模与模拟在生物制品监管审评中的实践与展望，重点分析了PBPK模型在治疗性蛋白、细胞与基因治疗产品中的具体应用。
数据显示，在此期间CBER共收到26项涉及PBPK建模的监管提交，涵盖18种产品，其中11种用于罕见病治疗。提交类型包括BLA、IND和pre-IND等，体现出PBPK在药物开发中日益广泛的应用。以下是研究重点提及的三个案例。
治疗性蛋白：PBPK模型首次支持BLA儿科剂量选择
在治疗性蛋白领域，PBPK建模已成功用于剂量选择与药代动力学预测。以FDA批准的血友病A治疗药物ALTUVIIIO为例，其PBPK模型基于FcRn介导的回收机制，整合临床数据以验证成人与儿童群体的药代动力学行为，预测的Cmax和AUC误差均控制在可接受范围内（成人＜20%），为儿科剂量确定提供了关键支持（值得一提的是剂量设计是儿科试验失败的重要原因之一）。
AAV基因治疗：PBPK模型助力复杂机制解析
对于腺相关病毒载体（AAV）基因治疗药物，PBPK建模的应用仍处于发展阶段，但已展现出解析复杂机制与个体差异的潜力。AAV基因治疗通过病毒载体在体内表达目标基因，但其复杂的机制和患者个体差异给建模带来挑战。尽管如此，PBPK模型已开始用于预测AAV载体的组织分布、药代动力学和转录蛋白浓度。例如，在评估用于治疗血友病B的AAV基因治疗药物HEMGENIX时，PBPK模型结合临床数据分析年龄对人凝血因子IX活性的影响，并预测了不同患者群体的药代动力学行为。此外，PBPK模型还被用于评估AAV基因治疗产品的长期疗效和安全性以及药物相互作用的可能性，为临床试验设计提供支持。
mRNA疗法：PBPK-QSP整合模型崭露头角
mRNA治疗通过脂质纳米颗粒（LNP）递送mRNA分子，以在体内表达治疗性蛋白。由于mRNA治疗需要高剂量以达到治疗效果，且存在免疫原性风险，PBPK模型在优化剂量方案和预测安全性方面具有重要意义。例如，Miyazawa等人构建的PBPK-QSP整合模型，同步模拟了LNP、mRNA及其表达蛋白的动态过程，识别出mRNA降解速率、翻译效率等关键影响因素，为剂量方案设计与临床前到临床转化提供了理论依据。
不过研究人员也指出，尽管PBPK建模在药物开发中展现出显著潜力，其应用仍面临多重挑战：高质量临床与临床前数据匮乏，限制了模型的构建与验证；生物制品作用机制复杂、个体差异大，限制了模型准确性；监管层面对于将PBPK作为主要证据的接受度仍在演进中。
识林-梓
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