首页 > 资讯 > 癌症治疗展现新前景：攻击癌细胞上的糖以释放免疫系统

出自识林

2023-04-20

许多癌细胞将自己包裹在被称为聚糖的复杂糖丛中，这些聚糖有助于抑制试图杀死它们的免疫细胞。但大多数癌症研究忽略了这些聚糖，因为其非常难以研究。斯坦福大学生物化学家 Carolyn Bertozzi 发明了一个新的化学领域 — 生物正交化学，对这些聚糖进行成像。她因这一发现获得了 2022 年诺贝尔化学奖。

现在，这项工作正在通过 Bertozzi 帮助共同创立的生物技术公司 Palleon 药业推动新型免疫治疗药物的创造。在周二的美国癌症研究协会年会上，研究人员展示了一项 1/2 期临床试验结果，试验测试了一种名为 E-602 的药物，显示出活性和安全性的初步迹象。虽然该试验尚未表明 E-602 作为一种抗癌药物是否有效，但专家表示，这些数据是一个令人鼓舞的迹象，表明患者可能很快就会看到一个全新的科学领域诞生的疗法。

耶鲁大学癌症中心副主任 Roy Herbst 表示，“我们需要新领域和新科学。我们不需要另一种 PD1 或 PDL1 抑制剂。我们需要新的机制。现在我们开始在耶鲁检查肿瘤中的聚糖。这是一个非常新兴的领域。”

为逃避免疫检测，癌细胞会选择像 PD1 这样的检查点标记，PD1在激活时将关闭免疫细胞。免疫疗法如 BMS 的 Opdivo（纳武单抗）和默沙东的 Keytruda（帕博利珠单抗）可抑制 PD1，从而使免疫系统施压并摧毁肿瘤。这类检查点抑制剂一直是抗癌药中最强大的工具之一。Bertozzi 表示，“它们对肿瘤学产生了巨大影响，但对大多数患者不起作用。在最好的情况下，可能有一半的患者会受益。我们认为这个难题中缺失的一大块是这些聚糖。”

所有人体细胞都充满聚糖，这有助于细胞与体内其它细胞相互作用和交流，有时可以直接与细胞表面的某些受体结合。免疫细胞上的一组受体被称为 siglec，与含唾液酸的聚糖相结合，这种糖通常是较大聚糖分子上的最终糖。Bertozzi 表示，“当这些免疫细胞受体与唾液酸结合时，会向免疫细胞发出进入睡眠的信号。成功的肿瘤必须能够做到这一点，否则免疫细胞就会消灭肿瘤。因此，随着时间的推移，肿瘤会进化为含有大量唾液酸。”

Bertozzi 补充表示，由于这个过程，一些患者可能无法对检查点疗法做出反应。即使抗 PD1 药物可以阻止癌细胞利用该途径摆脱免疫细胞，肿瘤仍然可以生长出一个含有聚糖的唾液酸“丛林”，并以这种方式抑制免疫系统。

E602 背后的想法是切断唾液酸，阻止聚糖与免疫细胞结合并抑制免疫细胞。该分子通过使用一种叫做唾液酸酶的酶来实现这一点，这种酶可以将唾液酸从聚糖上斩断。Bertozzi 表示，“我把它比作割草机。它把这些糖切掉然后就飘走了。然后我们剥夺癌细胞的这些糖，从而就无法让免疫系统进入睡眠状态。”同时，E-602 也被设计用于去除免疫细胞上的唾液酸。

到目前为止，Palleon 药业已经在 40 名患有多种癌症的患者身上测试了 E-602，包括结直肠癌、胰腺癌、非小细胞肺癌和卵巢癌。这些患者中的大多数只经历了轻微的 1 级或 2 级毒性反应，包括疲劳、肌痛和呕吐。研究人员还在血液中寻找表明该药确实导致免疫细胞更强烈地启动的迹象。Palleon 首席医疗官 David Feltquate 表示，“我们看到某些种类的细胞因子和渠化因子在循环中上升。”从血液中提取的称为 NK 细胞和 T 细胞的免疫细胞似乎也增加了 CD69 的激活标记物水平。

MD 安德森癌症中心免疫治疗平台的科学主任 Padmanee Sharma 表示，这并不一定预示着该药物会有效，“关键部分将是他们在肿瘤活检中显示治疗前和治疗后的情况，”Sharma 说，这将表明该药物是否真的在重塑肿瘤周围的免疫环境。Palleon 将需要进行 2 期研究，以证明该药物是否也对患者有效。

科学界最期待的是像 E-602 这样针对唾液酸的药物将如何与现有的检查点药物相结合。从理论上讲，通过采用一种与癌症抑制免疫系统完全不同的方法，这些药物可以与检查点抑制剂协同作用，创造出更强大的疗法，可能使更多患者获益。

Feltquate 表示，Palleon 计划在今年晚些时候开始一项测试 E-602 安全性和有效性的 2 期研究，并开始更多将该分子与 PD1 抑制剂相结合的工作。

整理：识林-蓝杉

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