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在FDA埋头做科研的DARS（应用监管科学处）发布2021年度报告
出自识林
在FDA埋头做科研的DARS（应用监管科学处）发布2021年度报告
2022-04-01
DARS，即the Division of Applied Regulatory Science (应用监管科学处)，隶属于FDA的CDER，服务于OCP（Office of Clinical Pharmacology临床药理办公室）和OTS（Office of Translational Sciences转化科学办公室）。
DARS于近日发布了2021年度报告 。如报告所述，其职责是通过系统性整合多学科的专业人士，快速开展科研工作（包括实验室、计算机以及临床研究 ），目的是应对紧急的法规和公共健康问题。换言之，DARS是FDA内部的研究中心，让“监管科学”中的“科学”一词名副其实。
看数据，DARS在2021年完成54项应用研究项目，41次公开宣讲，22篇文献发表，15次学术墙报（posters），以及与5个国家的32次跨国合作，包括13项合作研究协议，2项协同研发协议，以及17项资料转移协议。
从报告字里行间可以看出，DARS的研究工作，与CDER的审评标准以及指导原则直接相关。因此，有志于国际市场的国内药企可关注这份不乏自豪之情的报告，看看DARS针对哪些问题开展了何种具体研究。此外，DARS文献的标题也可在报告中查到。这些文献直接来自于FDA科研人员，体现FDA的科学思维和监管导向，参考价值可想而知。
报告全文可在FDA官网或识林查阅下载。以下为识林对部分目录的翻译和要点内容简介。
应对监管和公共健康的紧急问题
【新冠病毒疫情】
——新冠病毒机理建模
DARS调整了之前开发的流感机理模型，适用于新冠病毒。该模型可基于非临床数据和对疾病机理的理解，来定量化预测临床结果，并为新冠药物提供一个模型化的框架，帮助筛选候选药物，以及设计临床试验。
——新冠监管咨询与审评
DARS开展了多次新冠相关产品的审评工作。例如最近一次，DARS在审评中发现瑞德西韦及其代谢产物与一些导致肝肾毒性的药物存在相似的结构。最终，瑞德西韦的说明书因此增补 了相应的不良反应 潜在风险。
【常用OTC 药物的安全性评价】
——胃灼热药物雷尼替丁到底会不会在人体内转化为可能的致癌物？
FDA收到一份公民请愿 ，质疑雷尼替丁药物在人体内会转化为可能的致癌物质NDMA（对亚硝基二甲基苯胺）。DARS立即展开一项随机 、安慰剂 控制的临床研究 ，并采用高检出力的分析方法 ，测量NDMA在尿液和血液中的残留。最终结果显示，无论是临床试验，还是额外的体外研究，都没有证据证明在雷尼替丁给药后受试者体内产生更多的NMDA 。这些发现将用于FDA决策是否允许雷尼替丁重新上市。相关文献发表于JAMA（顶级医学期刊《美国医学会杂志》）。
——防晒霜的AI（活性成分）会被吸收吗？
处方药相关研究
【阿片类药物 安全性，以及阿片类药物逆转剂】
——阿片类药物相互作用 与呼吸抑制作用
——优化阿片类药物逆转剂，用于社区场景
【药品说明书，以及说明书中的儿科和老年人用药信息】
——识别儿童癌症的分子靶点
DARS开发了自然语言处理算法来识别与儿童癌症有关的靶点。这些算法结果可用于完善儿童分子靶点清单（PediatricMolecular Target List），也用于儿科研究计划审评。这些也是《加快治疗与公平法案》（RACE）的要求。
——说明书中的老年人用药信息
老年人往往被排除在临床试验之外，相应的，FDA批准的说明书中常常缺乏老年患者的用药信息，包括不良反应 ，剂量，药代动力学 数据等等。
DARS基于2020年发布的Geriatric Information in Human Prescription Drug and Biological Product Labeling Draft （《药品与生物制品说明书中老年人用药信息指南草案》），评估已批准药物说明书的合规性，发现了很多与FDA的建议不一致的案例。这项评估结论将作为FDA审评药品说明书的参考。
——说明书中的过量用药
DARS利用自然语言处理来识别药品说明书中的特定内容。正是采用这个工具，DARS分析了与致命性过量用药相关的10类药物的说明书，识别出许多可能已经过时的过量用药的急救建议信息。这将用于说明书的修订参考。
【抗生素 耐药性以及药物相互作用 】
——抗生素耐药性
DARS开发了一套基于细胞的方法学，用于计量抗生素耐药性发生的水平。这种中空纤维生物反应器系统将药物施用于细胞，再基于人体药代动力学曲线，以确定抑制耐药性的药物组合。下一代测序技术也用于调查抗生素耐药性的遗传和表观遗传生物标志物 。
——药物相互作用
DARS的研究涉及P-糖蛋白 外排转运蛋白 (P-gp)，尿苷二磷酸葡萄糖醛酸基转移酶 (UGT)，细胞色素 P450以及CYP2C9等与相互作用有关的靶点或信号通路。
【微观生理系统和诱导多能干细胞】
——肝脏微观生理系统（Liver Microphysiological Systems）
——人诱导多能干细胞（Human InducedPluripotent Stem Cells）
【安全药理学 和毒理学 】
——辅助药理学分析
辅助药理学分析是一类基于细胞的研究，用于在人体试验之前识别可能的安全性问题。但迄今为止，FDA尚未发布适用的指南指导企业该研究哪些靶标，以及该如何向FDA沟通研究结果。
DARS评估了药企开展的226项研究，并创建一个数据库供FDA审评人员参考。这项评估工作将持续下去，有利于企业与FDA沟通，并评估是否建立一份药物测试靶点的标准化清单。
——免疫介导的不良反应
【计算机药理学和毒理学】
——（Q）SAR模型开发
DARS正在开发一个计算机模型，基于化学结构来预测药物的不良反应结果，即（Q）SAR，或者“量化构效关系模型” ，目前包括2个子模型，即血脑屏障模型和心脏毒性模型。
——专家知识对模型预测的影响
现行ICH M7（致突变杂质）推荐同时采用（Q）SAR和科学专业知识来评估药物杂质的基因突变风险。DARS的研究目的是评估专家意见是否必要，或者说是否只在特定情况下必要。适当减少专家意见将会加快审评 程序。
——评估亚硝胺的安全性
DARS 合作开发了一种计算方法，以使用化学结构识别亚硝胺 原料药相关杂质 的可比物质（comparator）。这有可能实现无需特定杂质的实验室毒理学数据，也可以评估这些杂质，并提供信息来论证其在药品中的限度。该研究结果用于与世界各地的监管机构一起制定一个统一的政策解决亚硝胺安全问题。
——量化系统药理学（QSP）模型
以下仅为目录，可至FDA官网或识林查阅原文。
仿制药 和生物类似药
【部分仿制药和生物类似药研究活动】
——复杂仿制药和生物类似药的免疫原性
——玻璃体内植入物的生物等效性
——缓释注射剂仿制药
【高效的生物类似药开发与批准】
——推进使用生物标志物来加速生物类似药开发
政策、指南与审评
【部分政策与指南活动】
——药物开发工具
——药物相互作用 相关法规指南
——计算机毒理学相关指南
【开发监管指南：从研究到实践】
——领导国际指南的开发
——特殊案例：心脏安全评价的现代化
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