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国际药政每周概要：FDA 癌症联合疗法单药评估，生物类似药沟通交流会，WHO 动物试验替代指南，EMA 更新多个变更问答
出自识林
国际药政每周概要：FDA 癌症联合疗法单药评估，生物类似药沟通交流会，WHO 动物试验替代指南，EMA 更新多个变更问答
2025-07-23
【早期开发与临床】
7.15， 【EMA】临床药理学和药代动力学问答：更新
更新问答9.1：什么是已确立用途（well-established use，WEU）申请中处方的桥接要求？内容较多，可视为一篇完整的指南文件。
WEU申请适用于那些在欧盟内已被使用至少10年的药品活性成分，具有公认的疗效和可接受的安全性水平。WEU药品的临床前和临床文件主要基于科学文献的结果，而桥接数据的作用在于证明这些文献数据与申请中的药品相关，即文献中支持活性成分安全性和有效性的数据对申请中的药品也适用。
EMA在起草指南时，参考了以往对WEU药品申请的评估经验，目的是帮助申请人准备这些申请，并促进审评的可预测性和科学性。需要注意的是，桥接数据的相关性是由审评申请的相关主管机构进行科学评估的。如果申请人打算在申请中包含自己的临床或临床前数据（相对生物利用度数据除外），应参考其他法律依据。此外，对于生物制品 ，仅靠文献数据通常不足以证明其安全性和有效性，因为生物制品的安全性和有效性取决于生产工艺和起始材料，很难仅通过文献数据证明申请中的产品与文献中使用的产品足够相似。对于具有修饰释放特性或局部/经皮给药制剂的产品，桥接可能特别具有挑战性，申请人需要证明文献中的产品与申请中的产品相同，或者提供足够的桥接数据。
这份指南为申请人提供了在WEU药品申请中如何准备和提交桥接数据的详细指导，强调了桥接数据在证明文献数据与申请药品相关性方面的重要性，并根据不同情况提供了具体的桥接方法和要求。
7.16， 【FDA】用于新型联合疗法的癌症药物开发 - 确定单个药物作用的贡献
征求意见截至9月15日。
这份指南为开发用于癌症治疗的新型联合用药 方案中的个体药物的安全性和有效性特征提供了建议。
指南涵盖以下新型联合用药：
两种（或更多）尚未获得FDA批准用于任何适应症 的研究性药物；
一种研究性药物与一种或多种已获批用于不同适应症的药物的组合；
本指南不涉及：某个研究性药物与已获批用于相同适应症的药物联合开发，其目的是将获批药物与联合用药方案进行比较（即标准治疗的“附加”试验），或将获批药物与之前已批准的某个固定联合用药方案进行比较。
此外，本指南不涉及在设计联合用药试验时的安全性或剂量考虑，也不涉及评估联合用药的安全性数据以支持其获益风险。
7.17， 【MHRA】关于在临床研究中使用真实世界数据以支持监管决策的指南
包含2份指南：
关于在临床研究 中使用真实世界数据 以支持监管决策的指南，为MHRA的真实世界数据（RWD）指南系列提供了概述，并介绍了在评估RWD源是否符合预期用途的质量要求时需要考虑的因素。
使用真实世界数据支持监管决策的随机对照试验指南，为计划使用RWD源进行前瞻性随机试验以支持监管决策的研究者提供考虑要点。指南涵盖了临床试验授权（如果申请在英国开展此类试验）以及临床试验设计，包括终点选择和安全性数据要求等内容。
【药学研究与CMC】
7.16， 【WHO】口服液体制剂中二甘醇和乙二醇的测定
征求意见截至9月9日。
DEG（二甘醇）和EG（乙二醇）是常用于工业溶剂和防冻剂的有毒物质，即使是少量摄入也可能致命，尤其是对儿童。虽然尚未明确人类摄入的最低安全水平，但从安全角度出发，原料和制剂中DEG和EG的检测阈值通常被设定为0.10%。
文档中描述了两种用于检测口服液体中DEG和EG的程序：高效薄层色谱法（HPTLC）和气相色谱法（GC-FID）。
WHO建议各国国家质量控制实验室 应准备好检测市场上的口服液体，以防止患者使用受污染的产品。根据《WHO 药品质量控制实验室质量管理规范》 ，任何发现的污染都应使用具有不同选择性的第二种方法进行确认。HPTLC和GC方法可以作为互补技术，相互确认结果。一旦实验室确认在辅料 或成品中存在DEG或EG污染，应立即通知相关监管机构。
本周 BE 指南：
识林会员可浏览“BE指南库” 。
【注册与变更】
7.17， 【EMA】Type-IA 变更问答：更新
更新问答：
1.2. 是否可以对IA/IAIN类变更的提交进行（超级）分组?能否将其与其他类型的变更组合在一起?
EMA允许药品上市许可持有人（MAH）可以将多个针对同一药品上市许可的Type IA或Type IAIN 变更合并为一个提交给同一相关监管机构。这意味着，例如，通常不需要立即通知的Type IA变更可以与需要立即通知的Type IAIN 变更一起提交，前提是它们相关联。这种分组仅限于影响同一药品的多个Type IA和/或Type IAIN 变更。
MAH还可以将一个或多个Type IA/IAIN 变更超级分组，即针对多个药品上市许可（通过集中程序授权）的变更可以合并为一个通知提交给同一相关监管机构。超级分组适用：
一个Type IA或Type IAIN 变更影响同一MAH的多个药品，且变更内容对所有药品相同。
多个Type IA和/或Type IAIN 变更影响同一MAH的多个药品，且这些变更对所有药品相同。
此外还更新了1.4. 应如何提交IA/IAIN 类变更?
7.17， 【EMA】Type-II 变更问答：更新
更新2个问题：
3.11：Type-II变更申请处理的时间表？
回答详细描述了不同类型变更申请的验证流程和时间表安排，指出了在申请过程中可能需要补充信息的情况，并说明了不同时间表（60天、90天和30天）的启动日期和相关要求。
3.22：非孤儿药适应症是否可以增补到已经授权的孤儿药产品？
回答明确已经获得孤儿药资格的药品不能在同一上市许可中增加非孤儿药的治疗适应症。如果希望扩展孤儿药 的治疗适应症以包括额外的非孤儿药治疗适应症，需要考虑以下两种监管选择：1）单独提交上市许可；2）请求从欧盟孤儿药产品注册表中撤销该药品的孤儿药资格。如果在提交申请时尚未撤销孤儿药资格，上市许可持有人应在申请信中承诺，在收到CHMP意见后不超过2天内请求从欧盟注册表中撤销孤儿药资格。问答说明了如何撤销孤儿药资格的程序。
7.18， 【FDA】FDA 与 BsUFA 产品申办者或申请人之间的正式会议
指南详细描述了六种会议类型，包括BIA会议、BPD Type 1至Type 4会议（Type2分为2a和2b），并强调了会议请求、准备、安排、进行和记录的标准程序。指南特别提到了对于会议背景资料包的提交要求，以及对于会议请求的评估和响应流程，还涉及了与BsUFA费用相关的BPD计划，以及四种会议格式：面对面、虚拟视频会议、电话会议和书面回应。指南还包含会议管理的最佳实践，以及对于会议请求的响应和安排，会议记录和后续澄清问题的处理。
【生产质量】
7.18， 【WHO】替代或取消生物制品质量控制动物试验的指南
征求意见截至9月19日。这也是WHO第二次征求意见，上一版本发布于2024年12月 。
自FDA局长Makary上任伊始就发文推进动物试验替代以来，这个主题就成了业界热点。实则欧美药监早在紧密推进动物试验的替代与淘汰，前者启动为时一年的单抗动物实验替代试点，后者则由药典入手，取消兔热原 检测，并提供替代和变更管理 的建议，但首先落在指南层面的却是WHO，且指南有许多亮点值得关注。
本周 483和警告信
识林会员可浏览“警告信库” 和“483库” 。
【监管科学】
7.18， 【EMA】监管科学研究需求
EMA向业界广而告之其最为关注的监管科学 课题，通过沟通和资金等各种支持鼓励研究人员填补监管科学领域的空白，提升药品研发与评价水平。
在2025年监管科学研究课题的结构和概述部分，详细列出了监管科学的研究需求，这些需求被分为四个部分：一是改善临床研究；二是改善监管体系进化；三是促进特定新型药品开发的技术发展；四是专门推进动物健康和兽药监管。总计49个需求，122项优先课题，数量最多的是监管体系和特定药品技术最多。临床需求数量并不多，但“临床试验”作为关键词却高频出现，可谓无处不在，仍然是最热点。
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适用岗位：
注册（RA） ：必读，需了解EMA对阿利吉仑生物等效性的具体要求，以便在注册申请中准确遵循。研发（R&D） ：必读，需根据生物等效性指南调整产品研发策略。临床（Clin） ：必读，确保临床试验设计符合EMA的最新要求。QA ：必读，监督产品质量符合EMA的生物等效性标准。适用范围：
文件要点总结：
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
适用岗位：
BE（生物等效性研究） ：必读。需根据ICH M13A指南调整研究设计，重点关注空腹研究要求。注册（RA） ：必读。了解并应用生物等效性指南，确保注册文件符合EMA要求。研发（R&D） ：必读。根据BCS分类和生物等效性要求设计药品开发计划。适用范围：
文件要点总结：
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
适用岗位：
注册（RA） ：必读，需了解生物等效性指南的具体要求，以便准备和提交符合EMA要求的注册文件。临床（Clin） ：必读，需根据指南设计临床试验，确保试验结果符合生物等效性要求。研发（R&D） ：必读，需根据BCS分类和生物等效性要求指导药物开发和配方设计。适用范围：
文件要点总结：
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
适用岗位：
临床药理学专员（CP） ：负责解读临床药理学相关的问答，指导临床研究设计和数据分析。药代动力学专员（PK） ：需理解药代动力学问答，以优化药物的药代特性研究。注册专员（Reg） ：需熟悉问答内容，以便在药品注册过程中准确应用相关指南。研发（R&D） ：在药物开发过程中，需参考相关问答以确保研发活动符合EMA要求。工作建议：
CP ：在设计临床试验时，需特别关注EMA对于特定药物的临床药理学要求，如生物等效性研究的设计和分析方法。PK ：在进行药代动力学研究时，应参考EMA的问答来选择合适的统计方法和分析模型。Reg ：在准备注册文件时，需确保所有临床药理学和药代动力学的数据和分析符合EMA的最新要求。R&D ：在药物研发阶段，应考虑EMA的指南来预测和解决可能的药代动力学和生物等效性问题。适用范围：
要点总结：
生物等效性研究设计： EMA推荐使用ANOVA方法分析生物等效性研究，并指定所有因素（包括受试者）作为固定效应而非随机效应。药代动力学考虑： 在评估生物相似性时，关键的药代动力学考虑包括清除率、分布和消除过程。生物等效性接受标准： 对于主要药代动力学参数，应在研究前定义并合理化接受标准，通常使用80-125%的范围。统计比较： 如果主要药代动力学参数的90%置信区间完全包含在预设的接受限内，认为生物相似性可接受。药代动力学研究局限性： 药代动力学研究结果不能用来弥补质量、非临床或疗效和安全性研究中的显著差异。以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
适用岗位：
RA（注册） ：必读。需关注RSRN列出的研究需求，以便在药品注册过程中应用最新的科研成果，提高注册效率和成功率。R&D（研发） ：必读。应依据RSRN指导研究方向，特别是在新药开发和临床试验设计方面。QA（质量管理） ：必读。需了解RSRN中的质量管理和数据管理要求，以确保产品质量和合规性。PV（药物警戒） ：必读。关注RSRN中的药物警戒和风险管理研究需求，以优化药物安全监管。市场 ：必读。了解RSRN中的市场和通信策略，以更好地推广产品并应对假新闻和信息误导。工作建议：
RA（注册） ：应将RSRN中的研究需求融入注册策略，特别是在新药和仿制药的注册路径上。R&D（研发） ：在新药研发中，应特别关注RSRN中提到的临床试验设计和统计分析方法的改进。QA（质量管理） ：需根据RSRN更新质量管理体系，特别是在数据管理和保护方面。PV（药物警戒） ：应依据RSRN中的药物警戒研究需求，改进风险管理计划和药物安全沟通策略。市场 ：应利用RSRN中的沟通策略，提高公众对药品的信任度，同时应对市场上的假新闻和误导信息。适用范围：
文件要点总结：
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
适用岗位：
RA （注册专员）：必读。负责提交和跟踪Type IA/IAIN变更申请，确保申请符合EMA要求。QA （质量保证专员）：必读。参与评估变更对产品质量的影响，确保变更符合质量标准。PV （药物警戒专员）：必读。如果变更涉及产品信息，需要更新药物警戒系统。生产 ：必读。如果变更涉及生产过程，需要评估变更对生产的影响。工作建议：
RA ：
确保所有Type IA/IAIN变更申请按照EMA要求准备和提交。 跟踪变更申请的处理进度，并及时响应EMA的任何请求。 确保变更申请中包含所有必要的文件和信息。 QA ：
评估变更对产品质量的影响，并提供必要的支持文件。 确保变更后的产品符合质量标准。 PV ：
如果变更涉及产品信息，更新药物警戒系统。 监控变更后产品的安全性，并及时报告任何不良事件。 生产 ：
评估变更对生产的影响，并确保生产过程符合变更要求。 如果变更涉及生产过程，确保员工了解变更并按照新的流程操作。 适用范围：
本文适用于通过集中程序授权的药品（包括化学药、生物制品等），适用于创新药、仿制药、生物类似药等注册分类，适用于EMA发布指南的大型药企、跨国药企等。
要点总结：
提交时间： Type IA/IAIN变更可以在实施后立即通知，或在实施后12个月内提交。
分组提交： 可以单独提交Type IA/IAIN变更，也可以与其他类型的变更一起提交。
审查程序： EMA将在收到通知后30天内审查Type IA/IAIN变更，无需Rapporteur参与。
提交要求： 变更通知应包含Variations Regulation附件IV中列出的元素，并按照EU-CTD格式的要求提交。
费用支付： Type IA/IAIN变更需要支付相应的费用，费用将在收到通知后45天内支付。
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
适用岗位：
注册（RA） ：负责提交和跟踪Type-II变更申请，确保符合EMA的程序和要求。研发（R&D） ：在涉及产品质量、非临床和临床数据变更时，需提供专业支持和数据。市场（Marketing） ：关注变更对市场授权产品的影响，尤其是在涉及新适应症或变更现有适应症时。QA ：确保变更申请的质量和合规性，包括文件的完整性和准确性。工作建议：
注册（RA） ：跟踪变更指南的最新动态，及时更新变更策略。 与QA和研发部门合作，确保提交的变更申请符合EMA的所有要求。 研发（R&D） ：提供变更所需的所有技术和科学数据。 协助注册部门准备和审查变更申请文件。 市场（Marketing） ：分析变更对市场策略的影响，并提供反馈。 准备市场变更实施计划，包括与卫生保健专业人员的沟通。 QA ：审核所有提交文件，确保符合GMP和监管要求。 在变更过程中提供质量保证支持。 适用范围：
文件要点总结：
变更定义与分类： 明确了哪些变更属于Type-II变更，包括对质量、安全或效力有重大影响的变更。提交与评估流程： 详细描述了Type-II变更的提交要求和EMA的评估流程，包括提交资料的格式和内容。费用与时间表： 规定了Type-II变更的费用支付和评估时间表，包括不同情况下的提交截止日期。产品信息变更： 强调了产品信息变更的提交要求，包括所有欧盟语言版本的更新。儿科用药要求： 涉及新适应症的Type-II变更需考虑儿科用药要求，包括儿科研究计划（PIP）的遵守情况。以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
适用岗位及工作建议：
临床（Clinical） ：必读。在设计临床试验时，应考虑使用因子设计或外部数据来证明组合疗法中各个药物的贡献效果，并与FDA沟通以获得反馈。注册（Regulatory Affairs） ：必读。在准备药品上市申请时，需展示组合疗法中各个药物对整体治疗效果的贡献，确保符合FDA的指导原则。研发（R&D） ：必读。在药物开发过程中，应评估各个药物对组合疗法效果的贡献，并考虑适当的试验设计和数据分析方法。文件适用范围：
文件要点总结：
适用岗位和工作建议：
RA（注册） ：必读。负责理解FDA会议指南要求，规划和准备与FDA的正式会议，确保会议请求和资料符合FDA规定。RD（研发） ：必读。需要了解FDA对于生物类似药开发会议的期望，以便在产品开发计划和策略中整合这些要求。QA（质量管理） ：必读。确保会议流程和文件符合质量管理体系和FDA规定，为会议提供质量保证支持。适用范围：
文件要点总结：
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
适用岗位：
QA（质量保证）：必读。需评估和更新质量控制流程，确保符合CGMP规定。 生产（Production）：必读。需根据CGMP要求改进无菌操作和设备管理。 研发（R&D）：必读。需确保产品开发符合CGMP规定，特别是在无菌处理方面。 质量控制（QC）：必读。需改进原料和成品的检测流程，确保产品质量。 适用范围：
文件要点总结：
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
适用岗位：
QA（质量保证部门）：需关注数据质量、可靠性和合规性，确保研究数据符合监管要求。 注册（药品注册部门）：应深入理解指南内容，以便在药品注册过程中有效利用RWD支持监管决策。 研发（研发部门）：在设计临床研究时，需考虑如何整合RWD以提高研究效率和结果的代表性。 临床（临床研究部门）：在实施临床研究中，需确保RWD的收集和使用符合指南要求，以支持监管决策。 工作建议：
QA：制定或更新内部标准操作程序，以确保RWD的收集、处理和分析符合MHRA的指南要求。 注册：在准备注册文件时，明确指出如何利用RWD支持产品的安全性和有效性，并与MHRA进行沟通以获得具体建议。 研发：在研究设计阶段，评估RWD的适用性，并考虑其在研究中的整合方式，以增强研究结果的外推性。 临床：在临床试验中，确保RWD的收集遵循患者隐私保护和数据安全的法规要求。 适用范围：
文件要点总结：
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
适用岗位及工作建议：
注册（RA） ：必读。需根据WHO指南调整产品注册文件，确保生物等效性研究符合要求。临床（Clin） ：必读。设计和执行生物等效性研究时，遵循WHO指南，确保研究设计科学合理。研发（R&D） ：必读。在药物开发阶段，考虑WHO指南对剂型设计和剂量选择的影响。文件适用范围：
文件要点总结：
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
适用岗位及工作建议：
注册（RA） ：必读。需根据WHO指南调整产品注册文件，确保生物等效性研究符合要求。临床（Clin） ：必读。设计和执行生物等效性研究时，遵循WHO指南，确保研究设计科学合理。研发（R&D） ：必读。在药物开发阶段，考虑WHO指南对剂型设计和剂量选择的影响。文件适用范围：
文件要点总结：
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
适用岗位：
注册（RA） ：必读。需根据WHO指南调整注册文件，确保符合生物等效性研究要求。临床（Clin） ：必读。负责设计和执行生物等效性研究，确保研究方案符合WHO指南。研发（R&D） ：必读。在药物开发过程中考虑生物等效性要求，优化制剂设计。适用范围：
文件要点总结：
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
“注册”：必读，需根据WHO指南准备和提交产品文件，确保产品符合WHO预认证要求。 “研发”：必读，需按照指南设计生物等效性研究，确保产品质量和疗效。 “临床”：必读，需根据指南进行临床试验设计，确保试验的科学性和合规性。 适用范围：
要点总结：
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
适用岗位及工作建议：
QA：必读。确保实验室操作符合WHO的质量管理规范。 研发：必读。在药品研发阶段，确保质量控制实验室的设置和操作遵循WHO指南。 生产：必读。在生产过程中，确保质量控制实验室的检验流程与WHO规范一致。 适用范围：
要点总结：
实验室设施与环境： 明确了实验室应具备的设施和环境条件，以确保检验的准确性和可靠性。人员资质与培训： 强调了实验室人员必须具备相应的资质和持续的培训，以保证检验工作的专业性。检验方法的验证： 规定了检验方法必须经过严格的验证过程，以确保检验结果的科学性和准确性。数据完整性与记录： 特别强调了数据完整性的重要性，要求实验室必须有完整的记录和可追溯的数据管理系统。质量控制的持续改进： 鼓励实验室实施持续改进机制，以不断提升质量控制的效率和效果。以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
必读岗位及工作建议：
RA（注册）：需关注生物制品注册流程中动物试验的替代方案，更新注册策略。 QA（质量管理）：应评估现有质量控制流程，寻找非动物试验的质量控制方法。 R&D（研发）：研发部门需探索和验证非动物试验的生物制品质量控制技术。 适用范围：
文件要点总结：
逐步取消动物试验： 明确指出生物制品质量控制中逐步淘汰动物试验的目标，强调寻找和验证替代方法的重要性。替代方法开发： 鼓励开发和采用非动物试验的质量控制方法，以确保生物制品的安全性和有效性。监管要求更新： 规定了在生物制品质量控制中，对于动物试验替代方法的监管要求和审查流程的变化。国际合作与协调： 强调了国际间在逐步取消动物试验方面的合作与协调，以促进全球生物制品质量控制标准的统一。科学进步与伦理考量： 强调了随着科学进步，逐步取消动物试验不仅是技术上的需要，也是伦理上的考量。以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
适用岗位：
QA（质量保证）：应密切关注WHO指南中关于替代或取消动物试验的质量控制方法，确保企业质量控制流程符合最新国际标准。 注册（Regulatory Affairs）：需熟悉WHO指南中关于生物制品质量控制的最新动态，以便在注册申报中准确应用和解释这些变化。 研发（R&D）：应评估和开发符合WHO指南的非动物试验方法，以科学进步推动产品质量控制的创新。 临床（Clinical）：在临床试验设计和评估中，需考虑WHO指南对生物制品质量控制的影响，确保试验产品符合国际安全和效力标准。 工作建议：
QA：评估现有质量控制流程，与注册部门合作，确保所有变更符合WHO指南要求，并监督实施。 注册：更新注册文件和策略，反映WHO指南的最新要求，与监管机构沟通变更。 研发：探索和验证新的非动物试验方法，与QA合作确保新方法的科学性和合规性。 临床：在临床试验中应用WHO指南，评估产品安全性和效力，确保试验设计符合国际标准。 适用范围：
要点总结：
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
适用岗位：
QA（质量保证）：必读，需根据新指南更新内部质量控制流程，确保口服液体制剂中二甘醇和乙二醇的检测符合WHO标准。 QC（质量控制）：必读，负责实施HPTLC和GC-FID检测程序，监控原料和成品中二甘醇和乙二醇的含量。 R&D（研发）：必读，研发新口服液体制剂时需考虑避免使用含有二甘醇和乙二醇的原料，或确保含量在安全范围内。 适用范围：
文件要点总结：
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
岗位必读建议：
QA：负责确保实验室操作符合质量控制要求，监督取样、留样、检验等流程。 研发：在设计质量标准和分析方法时，需遵循本文规定。 生产：在取样和留样过程中，应遵守本文的详细规定以保证产品质量。 文件适用范围：
文件要点总结：
实验室职责与布局： 明确了质量控制实验室的职责、布局原则和要求，以及人员的组织架构和资质要求。取样与留样管理： 规定了取样过程的控制和留样的定义、量、储存要求及记录。物料和产品检验： 强调了检验要求，包括待检样品核对、检验、记录和报告书的编制。委托检验管理： 阐述了委托检验的原则、应用范围、职责和工作流程。质量标准建立： 详细说明了质量标准的设计与制定、审核与批准流程。以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
