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北京大学举办药品连续制造研讨会
出自识林
2016-03-18 CPIER
2016年3月9-10日，北京大学连续制造研讨会在北京大学举行。本次研讨会系统性介绍讨论了连续制造的最新发展和实践案例，20位报告人来自连续制造领域全球领先的制药企业和设备生产企业的实际负责人，以及美国、欧盟和我国药监机构的代表。包括原料药连续制造领先企业GSK先进制造负责人、End-to-End技术首创者瑞士Novartis连续制造团队负责人，首个使用连续制造技术在FDA获批产品的Vertex连续制造负责人，以及来及Pfizer, Merck, Lilly, BMS的连续制造团队负责人和设备支持商GEA，同时还有来自国内的生物制品连续灌流技术企业广州铭康和连续喷雾冻干设备制造商东富龙的团队负责人。会议内容体现了目前国际药品连续制造领域的最高水准，共有160余位来自国内外制药业界、学界和监管机构的同行参会。
连续制造势在必行
对比其他行业的生产效率，制药业显然已经落后于其他行业 1 。
| 衡量指标
| 制药业
| 汽车制造
| 航空航天
| 计算机
| 快速消费品
|
| 设备综合效率
| 10-60%
| 70-85%
| 50-70%
| 80-90%
| 70-90%
|
| 年度生产效率提升
| 1-3%
| 5-15%
| 5-10%
| 1-3%
| 5-15%
|
| 零缺陷一次通过率
| 60%
| 90-99%
| 70-90%
| 90-99%
| 90-99%
|
| 生产导入时间（天）
| 120-180
| 1-7
| 7-120
| 5-10
| 3-7
|
| 产品库存时间（天）
| 60-90
| 3-30
| 3-30
| 5-50
| 10-40
|
| 劳动增值时间
| 20%
| 60-70%
| 60-70%
| 60-70%
| 60-90%
|
| 直接/间接劳动比率
| 1:1
| 10:1
| 10:1
| 10:1
| 10:1
|
随着竞争的白热化和资本市场的冲击融合，品牌药企业也不得不开始关注如何通过提高生产技术水平来提高效率和质量。连续制造可能带来的优势，如生产迅捷、设计灵活、无需放大、数据有效、质量稳定、以及缩短供应链等 ，使得先进制药技术越来越有吸引力。研讨会的报告人来自10家连续制造顶尖企业，分别在原料药连续制造、供临床制剂的连续制造、端到端（End-to-End）制剂连续制造、固体口服制剂和生物制品的连续制造上分享最新进展，9个实践案例分析分别从基建工程、模块化设计、控制策略、工艺开发、产品组合设计和设备支持等方面详细阐述了连续制造在应用层面的问题。
Vertex的制剂与工艺副总裁、连续制造团队负责人Thomas Hayden博士就在报告中提到，目前已获批产品的工艺能力能达到9-10个sigma，Cpk能达到11。Novartis的连续制造负责人Markus Krumme博士也表示，Novartis目标是未来至少50%的化学合成通过连续制造工艺完成，至少90%的口服固体制剂通过连续制造工艺生产。“尽管总是有例外，总是有不适用连续制造工艺的产品，但我们会将连续制造的科技应用在尽可能多的产品上，因为基于企业的评估，这确实能带来长期成本的降低和效率的提高”
监管机构拥抱药品制造新科技
研讨会期间，来自美国、欧盟的监管机构代表表示，现有的法律法规框架支持连续制造工艺，FDA的Larry Lee博士介绍，目前在FDA有专门新兴技术团队（ETT），负责研究及与企业探讨新兴技术的应用和监管对接。讨论中业界的代表也表示，企业欢迎FDA现场考察。2015年7月，FDA已经批准了第一个使用连续制造技术生产的药品ORKAMBITM 。来自欧盟监管机构的代表Leticia Peyrat博士在报告中也介绍，虽然EMA目前没有只针对连续制造的指南，但ICH Q8-Q11，工艺验证、实时放行等指南，以及欧洲药典中论述化学计量学内容的章节，都是企业参考的材料，EMA对于先进技术持开放态度，同时也在企业递交的申请与反馈中总结了有关取样、设备、维护、IPC等问题。
我国食品药品监督管理总局药品审评中心许嘉齐主任到会，做题为《医药发展与先进技术》的主题演讲，他提到：“不谋万世者，不足谋一时；不谋全局者，不足谋一域”，不论产业发展还是监管走向，都应该着眼长远和全局，积极适应新技术和新变化，但同时也要从产品特性的角度出发，不做为了“连续”而“连续“的创新。
迎接变化
研讨会的联席组长，曾在FDA工作过22年的Moheb Nasr博士在报告中说，不论是对于业界还是监管机构，拒绝都不是应该的态度，探究新的科技本就是我们这个知识密集型行业中科学家们应该做的事情。目前的过渡阶段，连续制造和批次生产没有那么不同。首先，很多公司是连续制造工艺与批次生产工艺糅合（hybrid）的。其次，批次生产中也运用连续制造工艺，比如连续压片工艺。第三，质控方面考虑都是相同的，对于产品本身的考量，不因工艺的改变而有所改变。“连续制造”中运用很多“先进制药科技”，而先进制药科技不只有连续制造。也正如FDA的ETT不仅支持连续制造，而是一切药品制造有关的科学和技术。
与此同时，在研讨会上还提出了诸多问题有关技术和监管对接的问题：
- 对于“批”（Lot/Batch）的定义
- 对于“Flow Processing”中最重要的参数之一流速（Flow Rate）的控制
- 对于驻留时间分布（Residence Time Distribution）的判断
- 实时放行检验（Real Time Releas Test）的方法和考量
- 控制策略
- 物料追溯系统的完善程度
- 对货架期的定义
- 对于中断/故障发生后选择性弃置产品量的选择
- 监管控制策略Vs.技术控制策略
- ….
挑战和机遇
欧美国家的学术和产业研究已有将近十年时间，研讨会上我国药机设备厂东富龙的张海斌总经理也介绍了国内在喷雾冻干设备制造和模块化生产的进展，广州铭康的杨琴总经理也分享了在生物制品连续灌流技术探索和实施上的经验。
对于现有批制造的企业，目前仍然存在已有设备利用、集成人员缺口以及前期投资巨大等挑战。未来制造现场所需人员将大幅减少，但对操作人员要求更高，可能产生新的职业。装备不能解决所有问题，操作人员需要在项目前期跟进，理解工艺和产品设计，以便灵活应对生产中可能的出现的状况。无论是企业还是监管机构，在这一新技术的实践上，都需要化学工程、处方开发、建模仿真、流程控制、以及传统药学的多面复合型人才。
目前我国在先进制药技术领域起步尚晚，仍待了解学习。推动制药行业技术发展和革新，需要产业界、学界和监管机构的不断研究和探索。
1 来源：GSK先进制造技术部门负责人Mark Buswell博士在PKU CMS的报告
作者：识林-柯
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岗位必读建议- 研发（R&D）：理解原料药开发和生产过程中的关键质量属性（CQAs）及其与药物产品的关系。
- 质量管理（QA）：掌握文件中提到的质量风险管理（QRM）和控制策略，确保生产过程的合规性。
- 注册（Regulatory Affairs）：熟悉CTD格式下原料药生产过程开发和相关信息的提交要求。
- 生产（Production）：了解生产过程描述和过程控制，以及如何在生产过程中应用设计空间。
文件适用范围本文适用于化学药品和生物技术/生物制品的原料药开发与生产。特别针对Common Technical Document (CTD)格式下第3.2.S.2.2 - 3.2.S.2.6节的内容组织。不适用于临床研究阶段的提交内容。发布机构为国际协调会议（ICH），适用于跨国药企和Biotech公司。 文件要点总结- 生产过程开发目标：确立能够持续生产预期质量的原料药的商业生产过程。
- 原料药与药物产品的质量关联：原料药的预期质量应通过其在药物产品中的使用以及对其物理、化学、生物和微生物特性的理解来确定。
- 生产过程历史与变更管理：描述原料药生产过程的显著变化，并评估这些变化对原料药质量的潜在影响。
- 控制策略：基于当前产品和过程理解，确保过程性能和产品质量的计划控制集合。
- 设计空间：已证明能提供质量保证的输入变量和过程参数的多维组合和交互作用。
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。 法规指南解读：ICH Q8 Pharmaceutical Development适用岗位（必读）- 研发（R&D）：深入理解药品开发过程中的科学方法和质量风险管理。
- 质量管理（QA）：确保药品开发符合ICH Q8指南要求，建立设计空间和控制策略。
- 注册（Regulatory Affairs）：在药品注册文件中准确呈现药品开发信息，包括设计空间和控制策略。
工作建议- 研发（R&D）：应用科学方法和质量风险管理来设计药品及其制造过程，确保产品质量。
- 质量管理（QA）：监督药品开发过程中的质量控制，确保设计空间和控制策略得到有效实施。
- 注册（Regulatory Affairs）：在CTD格式的注册文件中，合理布局药品开发相关信息，确保监管机构能够清晰理解。
适用范围本文适用于化学药品、生物制品、原料药等多种药品类型，包括创新药、仿制药、生物类似药等注册分类。适用于跨国药企、大型药企、Biotech等不同企业类别。发布机构包括中国、美国、欧盟等ICH成员国。 要点总结- 设计空间（Design Space）：提出了设计空间的概念，强调了在设计空间内操作不视为变更，超出设计空间则需要启动监管变更程序。
- 质量风险管理（Quality Risk Management）：强调了质量风险管理在药品开发过程中的重要性，特别是在识别和控制对产品质量有影响的关键因素。
- 关键质量属性（Critical Quality Attributes, CQAs）：明确了CQAs的识别和控制是确保产品质量的关键步骤。
- 控制策略（Control Strategy）：提出了基于对产品和过程深入理解的控制策略，包括对关键过程参数和物料属性的控制。
- 生命周期管理（Lifecycle Management）：强调了在整个产品生命周期中持续改进和创新的重要性。
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。 岗位必读建议： - QA：确保口服固体制剂的生产过程符合本指南要求。
- 生产：遵循生产管理章节的指导，确保生产过程的合规性。
- 研发：在设计和选型设备时，参考本指南以确保设备符合生产需求。
- 临床：在产品实现和验证阶段，确保临床试验用药品的质量符合要求。
文件适用范围：
本文适用于口服固体制剂的化学药品，包括创新药和仿制药。适用于中国药企，包括大型药企、Biotech以及CRO和CDMO等。 文件要点总结： - 质量风险管理：强调了质量风险管理在口服固体制剂生产中的重要性，包括原则和工具的应用。
- 生产管理：明确了生产过程中的关键控制项目，如批次管理和清场管理。
- 设备要求：规定了生产设备的设计、选型、校验、清洗、维护和使用记录。
- 生产过程控制：概述了工艺设计和过程单元操作的详细要求，包括配料、粉碎、混合等。
- 物料管理：强调了物料的接收、储存、分发、退库以及检验与放行的管理。
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。 |
