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【识林主题词】新增:偏差调查、无进展生存期、客观缓解率、熔点、熔距,修订:批准前检查许可前检查、药品注册核查、干热灭菌

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出自识林

【识林主题词】新增:偏差调查、无进展生存期、客观缓解率、熔点、熔距,修订:批准前检查许可前检查、药品注册核查、干热灭菌
主题词
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笔记

2021-12-02

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什么是识林主题词?

— 主题词是识林产出的知识,源于对大量法规、文献、案例、问答的综合分析,并从概述/概述、法规指南、实施指导、视频、问答、案例、参考资料等多维度呈现。

— 区别于散点化的法规和技术资料,主题词是精炼沉淀的知识,目的是帮助识林用户系统学习,全面了解,深入领会,从而在日常工作运用中得心应手。

— 主题词有专人维护,但最专业的正是识林用户。识林期待求知的用户,发现问题、提出建议,并评论反馈。若需学习新主题词,或有志于编撰识林主题词,欢迎联系我们。

新增主题词:

【偏差调查】
Deviation Investigation

— 概述:

QA应组织和协调偏差涉及相关部门对偏差进行根源调查,调查过程可以参考但不仅限于以下内容:

根本原因调查Root Cause Investigation:调查过程应从人(Manpower)、机(Machine)、料(Material)、法(Method)、环(Environment)五大方面按照逐项排除法进行全面调查,可采用的调查方法包括但不仅限于以下内容:

  • 鱼骨图:从人、机、料、法、环等方面对偏差进行分析;
  • 5个为什么:联系对发现的偏差问5个以上为什么,直到发现问题的根源;
  • 事件流程图:对偏差的每一阶段、每一细节逐一进行调查分析,找出导致风险发生的因素;
  • ......

调查过程包括但不仅限于以下内容:

  • 与偏差发生过程中涉及的人员面谈,可包括操作者培训、SOP执行、责任心、对程序的知晓和熟练程度、人员配置情况等;
  • 核查工艺规程、岗位操作法等SOP的清晰度和准确度;指导文件的不准确或不详细,会使操作 不规范,产生偏差;
  • 回顾相关SOP、质量标准、分析方法、验证报告、产品年度回顾报告、设备校验记录、变更控制、历史数据、研发报告、验证情况等;
  • ......

— 共计参考法规文献32篇,案例3个,包括但不限于:

中国GMP 通则 第十章 质量控制与质量保证 第五节 偏差处理

FDA CFR 211 制剂成品的CGMP

EU Delegated Regulation Article 7 Documentation and records

EU GMP Part I 通则

案例 - 原料药M的工艺验证中偏差分析

文献 Frequently Asked Questions on Deviations

识林 - 问题解答数据库

识林 - 社区

【无进展生存期】
Progression-Free Survival, PFS

— 概述:

无进展生存期(Progression-free survival,PFS):是指从随机化开始(或单臂试验中治疗开始)至肿瘤进展或任何原因导致死亡(以先发生者为准)的时间。 PFS反映了肿瘤的生长,又可以在证实生存期获益之前进行评价。不会受到后续治疗的混淆。对于预定的样本量,PFS受到的影响可大于总生存期受到的影响。然而对于许多不同种类的恶性肿瘤来说,正式确认PFS作为生存期的替代终点是比较困难的。通常没有足够的数据对生存期和PFS的相关性进行评价。抗肿瘤药物临床试验规模通常较小,已有药物的生存获益通常比较小。在不同的抗肿瘤治疗试验中,用于支持审批的PFS终点所起的作用是不同的。无进展生存期的延长是否直接代表临床获益或仅是临床获益的替代终点,取决于这种新治疗方法的疗效大小以及与现有治疗相比的风险-效益比。

— 共计参考法规文献18篇,案例2个,包括但不限于:

CDE《抗肿瘤药物临床试验统计学设计指导原则(试行)》 - 2020.12.31

以临床价值为导向的抗肿瘤药物临床研发指导原则 - 2021.11.15

FDA 用于肿瘤药物和生物制品批准的临床终点 - 2018.12

Yuki Nakagawa, Takuya Yoshimoto, Shintaro Nakagawa, et al. Impact of Tumor Assessment Frequency on Statistical Power in Randomized Cancer Clinical Trials Evaluating Progression Free Survival. Therapeutic Innovation & Regulatory Science (2021) 55:1258–1264

【客观缓解率】
Objective Response Rate, ORR

— 概述:

客观缓解率(Objective Response Rate,ORR)是指肿瘤体积缩小达到预先规定值并能维持最低时限要求的患者比例。客观缓解率是一种直接衡量药物抗肿瘤活性的指标,一般概述为完全缓解加上部分缓解之和。

对于许多肿瘤类型,可以直接利用肿瘤影像学进行疾病评估,受试者的治疗策略通常基于肿瘤测量结果和临床症状。客观缓解率是指按照公认的缓解评价标准(如实体瘤 RECIST 1.1版),肿瘤体积缩小达到预先规定值并能维持最低时限要求的患者比例,它是基于肿瘤测量的最普遍的终点。实体瘤的缓解可以是完全缓解(Complete Response, CR)或部分缓解(Partial Response, PR),对于非实体瘤的评估则有一些其它评价标准。

— 共计参考法规文献20篇,案例2个,包括但不限于:

CDE 抗肿瘤药物临床试验统计学设计指导原则(试行) -2020/12/31

CDE 曲妥珠单抗注射液生物类似药临床试验指导原则(征求意见稿) -2020/04/07

FDA Clinical Trial Endpoints for the Approval of Cancer Drugs and Biologics/-2018/12/19

EMA Evaluation of anticancer medicinal products in man Adopted guideline -2017/11/20

Mohammed Kashif Siddiqui, Jerzy Tyczynski, Ankit Pahwa, Ancilla W. Fernandes,Objective response rate is a possible surrogate endpoint for survival in patients with advanced, recurrent ovarian cancer,Gynecologic Oncology,Volume 146, Issue 1,2017,Pages 44-51,ISSN 0090-8258

【熔点】
Melting Point

— 概述:

是在大气压下晶体将其物态由固态转变为液态的过程中固液共存状态的温度;各种晶体的熔点不同,对同一种晶体,熔点又与所受压强有关,压强越大,熔点越高。物质的熔点取决于压力,通常在1个大气压或100 kPa等标准压力下指定。不过,与沸点不同,熔点受压强的影响很小,因为由固态转变(熔化)为液态的过程中,物质的体积几乎不变化。

物质可以分为非晶体和晶体,非晶体没有熔点,而晶体才具有熔点。因此,熔点是晶体物质的重要物理特性之一。熔化通常是指由固态到液态的相转变,而晶体物质在固态和液态呈平衡时的温度,即由固态转变成液态时的温度,就是熔点。熔点是由构成晶体物质分子间内聚力和晶格能的特性所决定,如果想要使物质由固态变为液态,需要吸收外界能量,破坏化学键或分子间作用力才能实现。化学键的键能越高或分子间作用力越强,物质的熔点越高,反之则越低。

— 共计参考法规文献14篇,案例3个,包括但不限于:

中国药典2020 四部 0612 熔点测定法

中国药典2020 四部 9015 药品晶型研究及晶型质量控制指导原则

ICH Q6A Specifications : Test Procedures and Acceptance Criteria for New Drug Substances and New Drug Products: Chemical Substances

17版日本药典 2.60 Melting Point Determination

CDE电子刊物 热分析法在药物结构确证和质量控制中的应用

QbD示例 速释制剂 2.1 药品组分

【熔距】
Melting Range

— 概述:

被加热的纯固体化合物从初熔至全熔的温度变化范围为熔距(或熔点范围或熔程)。两限分别称为初熔温度和终熔温度,初熔温度即物质开始熔解的温度,终熔温度即物质完全熔解的温度。纯固体化合物熔距不超过0.5~1℃,如果加热得足够慢,大多数纯有机物会在 1-2ºC 的温度范围内熔化。不纯的样品通常具有更大(>1ºC)和更低的熔距。

熔距是已知结构化学原料药的一个重要的物理常数,熔距数据是鉴别和检查该原料药的纯度指标之一。

— 共计参考法规文献10篇,案例2个,包括但不限于:

Technical Guideline on Standardization Process of Chemical Drug Specification Establishment

中国药典2020 四部 0612 熔点测定法

中国药典2020 四部 9015 药品晶型研究及晶型质量控制指导原则

17版日本药典 2.60 Melting Point Determination

CDE电子刊物 热分析法在药物结构确证和质量控制中的应用

Genetic Toxicology ( Springer Protocol) - Chapter 2 Bacterial Mutagenicity Assay

修订主题词:

【批准前检查/许可前检查】
Pre-Approval Inspection, PAI
Pre-License Inspection, PLI

— 修订要点:

“法规指南”更新PAI/PLI的法律基础,FD&C法案,PHS法案,21CFR第PA210和211部分(cGMP)、21CFR 312和314部分(IND和NDA申请)、以及21CFR第600-680部分(生物制品);新增执行检查和评估的法律依据,包括FD&C法案第704(a)(4) 规定的可以“代替检查或在检查之前”要求提供记录和其它信息的要求;分类整理可供企业参考的FDA检查员合规项目指南手册(CPGM)系列工作文件、参考指南以及其他资源。

“实施指导”增加 PAI vs PLI 的适用申请类型、事先通知有、触发机制、及对企业工艺验证情况和检查期间生产活动的一般要求的对比。增加团队方法(Team Appraoch)中不同申请及不同监管中心情况时的团队组成情况。

“视频”新增18个主题相关培训视频,识林及IPEM专家课程,FDA研讨会课程。课程如:COVID-19大流行期间的批准前检查,根据FD&C法案第704(a)(4) 条提出的记录请求代替批准前检查的经验和启示,以及生物技术产品的许可前检查概述等。

“问答和检查缺陷”增加主题相关的问答,和批准前检查相关的警告信示例。

— 共计参考法规文献和培训资料50+条,同时原位附有法规指南文件的中文翻译,视频课程18个,包括但不限于:

21 CFR 210, 211, 312, 315, 600-680

CPGM 7346.832 批准前检查, 2019.08

SOPP 8410 确定何时需要许可前 / 批准前检查, 2020.01

《药品注册批准前检查:美国药品监管法规核心理念概述 (第2版)》,2011

培训资料,IPEM 药品批准前检查项目概述,2018.08

视频课程,根据 FD&C 法案第704(a)(4)条提出的记录请求代替批准前检查的经验和启示, 2021.04

【注册现场核查】

— 修订要点:

“法规指南”更新汇编药品注册核查中境内/外CDE启动和CFDI实施的原则、程序、时限和要求的管理规定,汇总准备检查用申报资料要求和检查要点,整理部分省局相关的核查细则和要求。

“实施指导”新增对新注册管理办法关于此的官方解读和行业理解及评议;增加研制及生产现场核查的流程梳理。

“视频”新增仿制药一致性评价品种注册核查的CDE宣讲视频。

“问答和缺陷”增加主题相关的解读问答,实操解答,和检查缺陷信息。

该主题词内容适用于国内药品注册政策。

— 共计参考法规文献35条,官方问答7个,视频课程3个,包括但不限于:

《药品注册管理办法》市场监管总局令第27号(2020年7月1日起施行)

CFDI 药品注册核查实施原则和程序管理规定(征求意见稿),2020.05.22

识林 - 问题解答数据库

识林 - 国内药品检查数据库

官方问答:药品注册申请人在线确认“待核查品种信息”常见问题解答

视频课程:药品注册审评中启动核查检验的基本考虑

【干热灭菌】
Dry heat sterilization

— 修订要点:

2020版中国药典灭菌法中,删除了具体的干热灭菌程序的建议,建议采用温度-时间参数或者结合FH值综合考虑干热灭菌条件,并给出了建议的温度范围。本页面对2020版药典的要求进行了更新,并补充了相关的国内外法规要求、实施指导、问答、讨论等内容,供读者参考。

— 共计参考法规文献14条,官方问答3个,识林社区问答2个,包括但不限于:

2020版中国药典 四部 1421 灭菌法 - 2020/12

2020版中国药典 四部 9207 灭菌用生物指示剂指导原则 - 2020/12

CDE 已上市化学药品药学变更研究技术指导原则(试行) - 2021/02/10

FDA 无菌制剂生产质量管理规范 Ⅵ. 成分和容器/密封件 - 2004/09

EU GMP 附录1 无菌产品生产 - 2020/02/20

EMA 药品、活性物质、辅料和内包材灭菌指南定稿 - 2019/03/06

适用岗位:

  • QA(质量保证):负责确保无菌药品生产过程符合GMP要求。
  • 生产(Production):执行无菌药品生产,需遵循GMP附录中的操作规范。
  • 工程(Engineering):负责厂房和设备的设计与维护,确保符合无菌生产要求。
  • QC(质量控制):进行无菌药品的质量检测,包括无菌测试和微生物监测。

工作建议:

  • QA:定期审查和更新无菌药品生产SOP,确保与GMP附录要求一致。
  • 生产:培训员工,确保他们理解并能够执行无菌操作和环境监测。
  • 工程:设计和验证HVAC系统,确保洁净室达到规定的空气洁净度等级。
  • QC:制定和执行无菌测试计划,监控生产环境中的微生物和颗粒污染。

适用范围:
本文适用于无菌药品的生产,包括化学药和生物制品,由PIC/S和欧盟委员会发布,适用于跨国药企和Biotech公司。

文件要点:

  1. 质量风险管理(QRM):引入QRM原则,促进新技术和创新工艺的应用。
  2. 环境与过程监测:详细说明了无菌药品生产环境的监测要求,包括警戒限设定及趋势数据回顾。
  3. 无菌工艺模拟:提供了无菌工艺模拟要求的指南,强调了模拟测试的重要性。
  4. 质量控制(QC)要求:提供了与无菌药品相关的质量控制方面的具体要求。
  5. 术语表更新:对特定术语进行了解释,以便更好地理解和执行GMP要求。

以上仅为部分要点,请阅读原文,深入理解监管要求。

适用岗位及工作建议:

  • QA(质量保证):必读。需确保变更研究符合指导原则,监督变更实施过程,保证产品质量。
  • 注册部门:必读。负责变更注册申请,确保申报材料符合要求。
  • 生产部门:必读。根据变更指导原则调整生产工艺,确保生产过程合规。
  • 研发部门:必读。参与变更研究工作,提供技术支持。

适用范围:
本文适用于已上市化学药品的药学变更研究,包括化学原料药和化学制剂。适用于不同注册分类的药品,包括创新药和仿制药。由中国药品监督管理局(NMPA)发布,适用于各类企业,包括Biotech、大型药企、跨国药企、CRO和CDMO等。

要点总结:

  1. 变更研究主体责任:持有人/登记企业负责设计并开展变更研究,全面评估变更对药品的影响。
  2. 变更分类:根据对药品安全性、有效性和质量可控性的影响风险,变更分为重大变更、中等变更、微小变更。
  3. 关联变更:一项变更可能伴随或引发其他变更,需综合考虑各项变更研究工作的要求。
  4. 稳定性研究:变更后需进行稳定性研究,必要时增加研究批次或延长研究时间。
  5. 包装材料和容器变更:变更可能影响药品的保护性、功能性、安全性和质量,需进行相应的研究验证。

以上仅为部分要点,请阅读原文,深入理解监管要求。

必读岗位及工作建议

  • QA: 确保所有灭菌流程符合EMA指南要求,并监督实施。
  • 研发: 在设计药物产品时,考虑灭菌方法对产品质量的影响。
  • 生产: 执行灭菌过程时,遵循指南规定的参数和条件。

文件适用范围

本文适用于化学药品和生物制品的无菌药品、活性物质、辅料和内包材的灭菌,包括创新药和仿制药。适用于欧盟和EMA监管体系下的Biotech、大型药企、跨国药企等。

文件要点总结

  1. 灭菌方法选择:首选终端灭菌,但在某些情况下,可以接受无菌过滤或无菌处理作为替代方法。
  2. 文件要求:灭菌产品、活性物质、辅料和内包材在新药申请或药品变更申请中应包含的文件和数据。
  3. 灭菌保证水平(SAL):所有灭菌过程应确保SAL达到≤10^-6。
  4. 无菌处理:对于高度敏感的产品,如生物制品,当终端灭菌不可能时,可以接受无菌过滤和/或无菌处理。
  5. 容器完整性:讨论了ICH Q8中关于容器封闭系统的完整性。

以上仅为部分要点,请阅读原文,深入理解监管要求。

岗位必读指南:

  • QA(质量保证):确保生产过程符合cGMP规定,保障药品质量与安全。
  • 生产:遵循cGMP标准进行药品生产、加工、包装或储存。
  • QC(质量控制):进行药品质量检测,确保符合规定标准。

适用范围:
本文适用于所有在美国进行药品生产、加工、包装或储存的企业,包括化学药品、生物制品以及细胞、组织或基于细胞和组织的药品(HCT/Ps)。适用于创新药、仿制药、原料药等注册分类,由FDA发布。

要点总结:

  1. cGMP规定的地位:强调了cGMP规定是确保药品符合安全、身份、强度、质量和纯度要求的最低标准。
  2. 合规性与监管行动:不遵守cGMP规定的药品将被视为掺假,相关责任人将面临监管行动。
  3. HCT/Ps的额外要求:对于HCT/Ps,除了cGMP规定外,还需遵守特定的捐赠者资格和适用的当前良好组织实践程序。
  4. 适用性与冲突解决:cGMP规定与其他相关法规相互补充,如有冲突,特定适用于药品的法规优先。
  5. 临床研究药品的豁免与合规:I期临床研究药品生产可豁免部分cGMP规定,但进入II期或III期临床研究或合法上市后,必须符合cGMP。

以上仅为部分要点,请阅读原文,深入理解监管要求。

适用岗位必读指南:

  • QA:负责确保所有操作符合cGMP要求,包括生产、质量控制、设备维护等。
  • 生产:必须遵守书面程序,确保产品质量。
  • 质量控制(QC):负责样品的测试和批准或拒绝,以及稳定性测试。
  • 设备维护:确保设备清洁、维护和校准符合规定。
  • 仓储与分销:遵守药品存储和分发的书面程序。

文件适用范围:
本文适用于美国市场的所有成品药品的cGMP(现行良好生产规范),不包括正电子发射断层扫描药物。适用于化学药品、生物制品、疫苗、中药等药品类型,包括创新药、仿制药、生物类似药、原料药等注册分类。适用于所有在美国运营的Biotech、大型药企、跨国药企、CRO和CDMO等企业类别。

文件要点总结:

  1. 质量控制单元的责任: 必须有一个质量控制单元,负责批准或拒绝所有组件、药品容器、包装材料、标签和药品,并审查生产记录以确保没有错误发生或错误已得到全面调查。

  2. 人员资质与责任: 参与药品生产、加工、包装或储存的人员必须具备相应的教育、培训和经验,并遵守良好的卫生习惯。

  3. 设备设计、清洁与维护: 设备应适当设计,便于操作、清洁和维护,并按规定进行定期清洁和维护。

  4. 组件和药品容器的控制: 必须有书面程序详细描述组件、药品容器和闭合件的接收、识别、存储、取样、测试和批准或拒绝。

  5. 生产和过程控制: 必须有书面程序确保药品具有其声称或代表的身份、强度、质量和纯度,包括偏差处理和产量计算。

  6. 包装与标签控制: 必须有书面程序确保正确的标签和包装材料用于药品,包括防篡改包装要求。

  7. 仓储与分销程序: 必须有书面程序描述药品的存储和分发,确保药品质量。

  8. 实验室控制: 必须建立科学合理的规格、标准、抽样计划和测试程序,以确保药品及其组件符合适当的身份、强度、质量和纯度标准。

  9. 记录与报告: 所有与生产、控制或分发相关的记录必须保存至少一年,或在特定情况下保存更长时间,并随时可供授权检查。

  10. 退回和报废药品的处理: 退回的药品必须被识别并保留,除非证明其符合适当的安全、身份、强度、质量和纯度标准,否则应销毁。

以上仅为部分要点,请阅读原文,深入理解监管要求。

岗位必读建议:

  • 注册专员(Regulatory Affairs Specialist):需熟悉各类药品的注册要求,特别是新药和特定药品的注册流程及文件准备。
  • 质量保证专员(QA Specialist):负责确保药品生产和质量控制流程符合法规要求,特别是对处方药和非处方药(OTC)的区别管理。
  • 研发科学家(R&D Scientist):在新药研发过程中,需关注法规对新药定义、安全性和有效性的要求。
  • 药物警戒专员(Pharmacovigilance Specialist):负责监测药品上市后的安全性,包括不良事件的记录和报告。

工作建议:

  • 注册专员应密切关注新药定义的更新,以便及时调整注册策略。
  • QA专员需确保所有药品的生产和质量控制遵循最新的法规要求。
  • 研发科学家在设计临床试验和新药申请时,应考虑法规对新药安全性和有效性的具体要求。
  • 药物警戒专员应建立有效的不良事件监测和报告系统,确保符合法规要求。

文件适用范围:
本文适用于美国市场,涵盖了化学药品、生物制品、放射性药品等,主要针对新药(New Drugs)的定义、分类、注册要求以及上市后的监管。适用于药品注册、生产、研发和药物警戒等相关企业。

文件要点总结:

  1. 新药定义与分类:明确了新药的定义,包括新化学实体、新用途、新组合或新剂量形式的药物。
  2. 生物制品与放射性药品的注册:特别指出生物制品和放射性药品的注册要求,需符合特定法规。
  3. 处方药与非处方药的划分:规定了某些药品从处方药转为非处方药的条件和程序。
  4. 药品上市后监管:强调了上市药品的不良事件记录和报告要求,以及生产中断或永久停止生产的通知义务。
  5. 特定药品的监管要求:对某些特定药品或设备,如口服避孕药、放射性药品等,提出了额外的监管要求。

以上仅为部分要点,请阅读原文,深入理解监管要求。

岗位必读建议:

  • 研发(R&D):应深入理解IND的提交要求、临床试验阶段及相应变更流程,确保研发过程中符合FDA规定。
  • 临床(Clinical):必须熟悉临床试验的各个阶段,包括患者入组、数据收集和安全报告等,以保障试验顺利进行。
  • 注册(Regulatory Affairs):需掌握IND的提交流程、年度报告和安全报告的要求,以确保合规提交。
  • 质量管理(QA):应监督整个IND流程,确保所有记录和报告符合FDA规定,并在必要时进行审计。

文件适用范围:

本文适用于在美国进行的临床研究,涉及化学药、生物制品等药品类型,包括创新药、仿制药、生物类似药等注册分类。适用于Biotech、大型药企、跨国药企等企业类别。由美国食品药品监督管理局(FDA)发布。

文件要点总结:

  1. IND申请要求:明确了提交IND的必要条件,包括药物的临床试验阶段和IND内容格式。
  2. 临床试验阶段:将临床试验分为三个阶段,每个阶段都有其特定目的和要求。
  3. IND内容和格式:详细列出了IND应包含的内容,如药物信息、临床试验方案、药物的化学制造与控制信息等。
  4. 安全报告:强调了对不良事件的监测和报告流程,确保患者安全。
  5. IND的变更和年报:规定了对IND进行变更的流程和年度报告的要求。

以上仅为部分要点,请阅读原文,深入理解监管要求。

岗位必读指南

  • CBER/CDER监管人员:负责监管生物制品的机构人员应熟悉所有提交要求和邮寄地址。
  • 生产人员:需了解物理设施、设备、动物护理等标准。
  • 质量保证(QA):必须掌握记录保持、产品偏差报告和温度控制等要求。
  • 研发人员:应了解产品定义及对产品纯度、安全性和效力的监管要求。
  • 注册人员:需熟悉产品注册过程中的文件提交要求和程序。

文件适用范围

本文适用于美国FDA监管的生物制品,包括病毒、疫苗、血清、毒素、抗毒素等,主要针对创新药或仿制药的生物制品。适用企业包括Biotech、大型药企、跨国药企以及CRO和CDMO等。

文件要点总结

  1. 提交要求:明确了生物制品相关文件的提交地址和要求,区分了CBER和CDER的不同要求。
  2. 人员标准:规定了生产人员必须具备与其分配功能相匹配的能力,并了解制造操作。
  3. 设施和设备:强调了生产区域的清洁、有序和适宜的通风系统,以及设备的清洁和灭菌要求。
  4. 记录保持:要求详细记录生产和分销的每一步,并至少在产品过期后保留5年或更长时间。
  5. 产品偏差报告:规定了制造商在发现可能影响产品安全性、纯度或效力的偏差时的报告责任和时限。

以上仅为部分要点,请阅读原文,深入理解监管要求。

岗位必读建议:

  • QA:确保生产过程符合21 CFR 680规定,监控原料来源和生产记录。
  • 生产:遵循生产标准,确保产品不含未授权的过敏原物质。
  • 注册:了解注册过程中对过敏原产品的特定要求。

文件适用范围:
本文适用于美国FDA监管下的生物制品,特别是用于诊断、预防或治疗过敏的过敏原产品。涉及原料药、生物制品等,适用于Biotech、大型药企、跨国药企等。

文件要点总结:

  1. 过敏原产品定义与原料要求:明确过敏原产品的定义,并规定原料必须特定识别,含有不超过1.0%的可检测外来物质。
  2. 微生物和动物源材料标准:规定了微生物和动物源材料的特定要求,包括培养、健康状态、免疫和疾病报告。
  3. 生产过程控制:要求生产步骤确保产品只含预期的过敏原和其他物质,避免外来过敏原物质的污染。
  4. 产品测试要求:包括身份测试、无菌测试和效力测试,确保产品质量和安全性。
  5. 记录和报告:要求制造商保持生产和测试的详细记录,并在必要时向FDA报告。

以上仅为部分要点,请阅读原文,深入理解监管要求。

适用岗位:

  • CBER:必读。负责确定是否需要进行许可前/批准前检查,以及是否可以豁免。
  • DMPQ/OCBQ:必读。负责与产品责任部门主管共同决定是否豁免检查。
  • DBCD/OBRR(针对血液和血浆产品):必读。负责与产品责任部门主管共同决定是否豁免检查。
  • CMC Reviewer:必读。负责评估相关设施是否需要检查或豁免,并撰写豁免备忘录。

工作建议:

  • CBER:确保所有检查和豁免决策符合FDA规定,保护公共健康。
  • DMPQ/OCBQ & DBCD/OBRR:在决定是否豁免检查时,考虑资源管理和风险评估。
  • CMC Reviewer:根据政策部分列出的标准,评估设施是否符合豁免条件,并撰写相应的豁免备忘录。

适用范围:
本文适用于CBER处理的生物制品许可申请(BLAs)、新药申请(NDAs)、简化新药申请(ANDAs)、市场前批准(PMAs)及其补充文件。适用于美国FDA监管的生物制品、药品和医疗器械。

文件要点总结:
SOPP 8410提供了FDA生物制品评估和研究中心(CBER)工作人员的指导,以确定是否需要进行许可前或批准前检查,或者是否可以豁免这些检查。文件强调,CBER的政策是通过检查和其他机制确保生产设施和流程符合适当的要求和适用法规。CBER致力于最有效地利用可用资源,基于对公众健康的潜在利益与风险的评估,决定是否需要进行检查。通常,如果FDA近期未对设施进行检查、设施是新的、或涉及重大生产变更,则需要进行检查。如果设施已作为当前产品批准的一部分被审查和/或检查,且前次检查未发现重大CGMP缺陷,则通常有资格获得检查豁免。此外,如果提交的内容(原始申请或补充文件)没有得到充分解决,或者审查委员会认为进行检查不合适,但情况不符合上述标准,应与适当办公室代表举行会议,讨论并推荐行动方案给CBER主任。如果检查被豁免,将在行政文件中记录豁免检查的决定和豁免检查的依据。

以上仅为部分要点,请阅读原文,深入理解监管要求。

适用岗位必读建议:

  • QA(质量保证):应全面理解GMP通则,确保药品生产质量管理符合规范要求。
  • QC(质量控制):需掌握质量控制相关章节,执行物料及产品检验。
  • 生产管理:熟悉生产管理相关条款,确保生产过程符合GMP要求。
  • 设备工程:了解设备相关章节,保证设备维护和使用符合规范。
  • 物料管理:掌握物料与产品相关章节,确保物料的正确接收、存储和发放。

文件适用范围:
本文适用于化学药、生物制品、疫苗、中药等各类药品的GMP(良好生产规范)管理。覆盖了创新药、仿制药、生物类似药、原料药等注册分类,适用于Biotech、大型药企、跨国药企、CRO和CDMO等企业类别。发布机构为中国。

文件要点总结:

  1. 质量管理体系:强调企业必须建立全面的质量管理体系,确保药品质量符合预定用途和注册要求。
  2. 关键人员职责:明确企业负责人、生产管理负责人、质量管理负责人和质量受权人的资质要求和主要职责。
  3. 厂房与设施要求:规定厂房、设施的设计、建设和维护必须满足药品生产的质量要求,降低污染和交叉污染风险。
  4. 设备管理:要求设备的设计、安装、维护和使用应符合生产需求,便于清洁、维护和校准。
  5. 物料与产品控制:确保原辅料、包装材料、中间产品和成品的正确接收、存储、发放和使用,防止混淆和差错。

以上仅为部分要点,请阅读原文,深入理解监管要求。

适用岗位及工作建议:

  • QA(质量保证):必读。需确保所有测试程序和接受标准与Q6A指南一致,并在产品放行时应用。
  • 注册:必读。在准备药品注册文件时,需参考Q6A指南中的标准和测试程序。
  • 研发:必读。在新药物质和新药产品的设计和开发阶段,应遵循Q6A指南中的规定。
  • 生产:必读。在生产过程中,需按照Q6A指南进行原辅料、中间产品和最终产品的测试。

适用范围:
本文适用于化学药品的新药物质和新药产品,包括固体口服剂型、液体口服剂型和注射剂(小容量和大容量)。不适用于生物制品、发酵产品、寡核苷酸、中药和动植物源性粗品。由国际协调会议(ICH)发布。

要点总结:

  1. 目的与背景:旨在为新药物质和新药产品建立全球统一的质量标准,包括测试程序和接受标准。
  2. 通用测试/标准:包括对所有新药物质和新药产品的描述、鉴定、含量测定和杂质测试等通用要求。
  3. 特定测试/标准:根据药物特性和用途,可能需要包括物理化学性质、粒径、多晶型、手性测试等特定测试。
  4. 规格定义与论证:规格是一系列测试、分析程序参考和适当的接受标准,需由制造商提出并由监管机构批准。
  5. 药典测试和接受标准:应优先使用药典中的程序和标准,同时强调了药典程序和接受标准的国际协调。

以上仅为部分要点,请阅读原文,深入理解监管要求。

适用岗位及工作建议:

  • QA(质量保证):必读。需确保实验室设备和操作符合JP 2017 2.60指南要求,定期进行系统适用性测试。
  • QC实验室人员:必读。按照指南要求进行熔点测定和浊度测量,确保数据准确性。
  • 注册人员:必读。了解熔点测定和浊度测量要求,为药品注册提供支持。

适用范围:
本文适用于化学药品和生物制品的熔点测定和浊度测量。适用于日本药典(JP)规定的药品类型,包括创新药、仿制药和原料药。适用于Biotech、大型药企、跨国药企以及CRO和CDMO等企业。

文件要点总结:
本文详细规定了熔点测定的方法和要求。熔点是物质在加热过程中固液相平衡时的温度,用于物质的鉴定和纯度判断。文中介绍了三种测定方法:方法1适用于高纯度可粉碎物质,方法2适用于不溶于水且难以粉碎的物质,方法3适用于石油醚。测定过程中需使用特定设备,包括浴液、温度计和毛细管。操作步骤包括样品粉碎、干燥、装填毛细管、加热和温度控制等。特别强调了系统适用性测试的重要性,使用参考标准物质验证设备准确性。浊度测量部分介绍了视觉法和参考悬浮液的制备,用于评估样品的浑浊度是否符合要求。

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岗位必读建议

  • 药品注册专员:熟悉药品注册的整个流程和要求,包括临床试验、上市许可、变更和再注册等各个环节。
  • 质量保证专员(QA):掌握药品注册过程中的质量标准和质量可控性要求,确保药品注册资料的真实性、一致性。
  • 药物警戒专员:了解药品上市后监测和评价的相关规定,负责药品安全性信息的收集和处理。
  • 研发部门:关注药品注册管理办法中对药物创新和改良的要求,指导研发方向和策略。

文件适用范围

本文适用于中国境内的化学药、中药、生物制品等药品的注册管理,包括创新药、改良型新药、仿制药等注册分类,由国家市场监督管理总局发布,适用于Biotech、大型药企、跨国药企等各类企业。

文件要点总结

  1. 药品注册定义与分类:“药品注册”指申请人依法提出临床试验、上市许可等申请,药品监督管理部门进行安全性、有效性和质量可控性审查的活动。药品按中药、化学药和生物制品等进行分类注册管理。
  2. 加快上市注册程序:对符合条件的药品注册申请,如突破性治疗药物、附条件批准等,提供加快审评审批的政策支持。
  3. 关联审评审批制度:“化学原料药、辅料及直接接触药品的包装材料和容器”实行关联审评审批制度,确保药品制剂与相关物料的质量。
  4. 药品注册核查与检验:为确保药品研制合规性和数据可靠性,开展药品注册核查,并对样品进行标准复核和检验。
  5. 药品上市后变更与再注册:持有人应主动开展药品上市后研究,对变更事项进行分类管理,并在规定时限内申请药品再注册。

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法规指南解读:无菌工艺生产的无菌药品的组件和容器/瓶盖

适用岗位:

  • QA(质量保证):必读,确保所有组件和容器/瓶盖符合GMP要求。
  • 生产:必读,遵循无菌工艺和容器/瓶盖的准备、检查流程。
  • 研发:必读,了解组件的微生物负荷和内毒素负荷,以评估灭菌过程的充分性。

工作建议:

  • QA:制定和审核相关SOPs,确保组件和容器/瓶盖的处理、存储、取样和测试符合法规要求。
  • 生产:执行无菌工艺操作,确保组件和容器/瓶盖的无菌性和无热原性。
  • 研发:评估组件的微生物和内毒素负荷,设定合理的接受限值。

文件适用范围:
本文适用于通过无菌工艺生产的无菌药品,包括化学药品和生物制品。适用于原料药、创新药和仿制药。发布机构为美国FDA,适用于大型药企、Biotech和CRO/CDMO等企业。

文件要点总结:

  1. 组件管理: 强调了对可能受到微生物或内毒素污染的组件的微生物含量(如生物负荷、内毒素)的表征,以及建立适当的接受限值。
  2. 灭菌过程: 明确了对组件进行单独灭菌或组合后灭菌的要求,以及灭菌方法(如过滤、干热灭菌、辐射)的选择和验证。
  3. 容器/瓶盖准备: 规定了容器和瓶盖必须无菌且无热原性,以及相关的准备、清洗、灭菌和去热原过程的验证。
  4. 容器/瓶盖检查: 强调了对容器封闭系统的完整性检查,以及对任何损坏或缺陷单位的检测和移除。
  5. 质量控制: 规定了对橡胶瓶盖硅化过程中使用的硅油的质量控制,以及对外包灭菌和去热原设施的CGMP要求。

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岗位必读建议:

  • QA(质量保证):确保灭菌工艺符合GMP要求,监控日常生产中的灭菌工艺执行情况。
  • 生产:遵循灭菌工艺开发、验证和日常监控的指导原则,确保无菌生产。
  • 研发:在产品开发阶段考虑灭菌方法的选择和灭菌工艺的开发。

文件适用范围:
本文适用于化学药、生物制品、疫苗、中药等药品类型,包括创新药、仿制药、生物类似药、原料药等注册分类,由中国药典发布,适用于Biotech、大型药企、跨国药企、CRO和CDMO等企业类别。

文件要点总结:

  1. 灭菌定义与目标:灭菌是杀灭或除去物品中活的微生物的过程,目标是降低非无菌概率至预期水平。
  2. 无菌保证依赖:无菌保证不依赖于最终产品检验,而是生产过程中的灭菌工艺、GMP管理和无菌保证体系。
  3. 灭菌工艺开发:考虑物品特性、灭菌方法有效性、经济性,首选最终灭菌工艺,否则采用无菌生产工艺。
  4. 灭菌工艺验证:经验证的灭菌工艺是无菌保证的必要条件,包括设备确认、参数监控、重复试验等。
  5. 灭菌方法选择:根据物品特性选择合适的灭菌方法,如湿热、干热、辐射、气体、过滤等,并进行相应的验证和监控。

勘误通知要点:

  • 勘误针对的是文中关于常用灭菌剂的描述,将“过氧乙酸(CH3CO3CH)”更正为“过氧乙酸(CH3COOOH)”。

以上仅为部分要点,请阅读原文,深入理解监管要求。

岗位必读建议:

  • QA:确保药品晶型研究和质量控制符合指导原则,监督晶型稳定性和质量控制方法的实施。
  • 研发:在药物开发过程中,关注晶型对药品有效性、安全性的影响,选择合适的优势晶型。
  • 注册:在药品注册文件中,明确晶型研究结果和质量控制要求,确保符合监管要求。

文件适用范围:
本文适用于化学药、生物制品等固体药物的晶型研究及质量控制,包括原料药、固体制剂等。适用于中国药品注册分类中的创新药、仿制药等,由国家药典委员会发布,适用于各类药企。

文件要点总结:

  1. 晶型研究重要性:强调固体药物多晶型现象对药品有效性、安全性的影响,要求对晶型物质状态进行定性或定量控制。
  2. 优势晶型选择:明确优势晶型为临床疗效佳、安全、稳定性高的晶型,需保持制剂中晶型状态为优势晶型。
  3. 晶型样品制备:描述了化学或物理方法制备不同固体晶型样品的技术参数和条件。
  4. 晶型物质稳定性研究:要求研究晶型物质状态的稳定性,为药品开发、制备工艺和贮存条件提供科学依据。
  5. 晶型质量控制方法:介绍了绝对法和相对方法用于晶型种类鉴别和含量分析,强调方法学研究和标准曲线建立的重要性。

以上仅为部分要点,请阅读原文,深入理解监管要求。

适用岗位:

  • QA(质量保证):必读,需理解生物指示剂的制备、应用和性能评估,确保灭菌过程符合规范。
  • 研发:必读,研发生物指示剂和灭菌工艺时需遵循指导原则。
  • 生产:必读,生产过程中使用生物指示剂监控灭菌效果。

适用范围:
本文适用于化学药、生物制品等药品类型,包括创新药、仿制药等注册分类,适用于中国境内的企业,包括Biotech、大型药企、跨国药企等。

文件要点总结:

  1. 生物指示剂分类与要求:明确了载体型、芽孢悬液型和自含式三种生物指示剂的分类及制备要求,强调了生物指示剂的耐受性和稳定性。
  2. 微生物基本要求:规定了生物指示剂用微生物的特性,包括耐受性、无致病性、稳定性等。
  3. 制备与质控:强调了生物指示剂的制备程序和质量控制,包括微生物的大规模培养、收集、纯化和性能参数测定。
  4. 性能评估与选择:指出了生物指示剂性能评估的重要性,并指导用户根据灭菌工艺选择合适的生物指示剂。
  5. 应用与监控:强调了生物指示剂在灭菌程序建立、验证和日常监控中的应用,以及对灭菌效果的影响。

以上仅为部分要点,请阅读原文,深入理解监管要求。

必读岗位及工作建议:

  • QA(质量保证):负责确保原料药生产全过程符合质量管理规范,监控质量体系运行。
  • QC(质量控制):负责原料药的质量检测,确保产品质量符合标准。
  • 生产:负责按照GMP要求进行原料药的生产操作,确保生产过程合规。
  • 工程:负责厂房设施和设备的维护保养,确保生产环境和设备符合要求。

适用范围:
本文适用于化学药领域的原料药生产,包括创新药和仿制药,适用于大型药企、跨国药企以及CRO和CDMO等企业类别,发布机构为国际通用标准。

文件要点总结:
原料药的生产质量管理规范强调了从质量管理到生产控制的全过程管理。首先,文件明确了质量管理的原则和机构职责,特别强调了质量保证和质量控制的重要性,并规定了自检、产品质量回顾以及质量风险管理的具体要求。在人员方面,规定了资质、培训和卫生要求,确保员工符合岗位需求。厂房与设施章节详细规定了设计建造、公用设施和特殊隔离要求,以保证生产环境的适宜性。设备章节则涉及设计建造、维护保养、校准和计算机化系统的要求,确保设备运行的可靠性。文件还特别提到了无菌原料药的生产特点,包括生产工艺、厂房设施设备设计、生产过程管理以及环境控制等,这些都是确保原料药质量的关键环节。

以上仅为部分要点,请阅读原文,深入理解监管要求。

岗位必读建议:

  • QA(质量保证部门):深入理解GMP通则,确保所有质量控制活动符合要求。
  • 生产部门:熟悉生产操作的相关章节,保证生产过程遵循GMP原则。
  • 研发部门:了解药品开发生命周期阶段的相关要求,促进创新和持续改进。
  • 注册部门:掌握与市场授权相关的GMP要求,确保注册文件符合规定。
  • 药物警戒部门:了解投诉和产品召回的相关流程和要求。

文件适用范围:

本文适用于欧盟地区内生产的所有类型药品,包括化学药、生物制品、疫苗和中药等。涉及的注册分类包括创新药、仿制药、生物类似药和原料药等。适用于Biotech、大型药企、跨国药企、CRO和CDMO等各类企业。

要点总结:

  1. 质量控制实验室实践:强调了实验室设备和人员应符合质量控制的一般和特定要求,以及微生物实验室应最小化交叉污染风险。
  2. 文件和记录:所有质量控制文档应遵循GMP原则,包括规范、程序、测试报告和验证记录。
  3. 取样和测试:详细说明了取样方法、测试方法的验证、结果记录以及趋势分析的重要性。
  4. 持续稳定性计划:上市后药品的稳定性应通过持续适当的计划进行监控,以确保产品质量。
  5. 外包活动和投诉处理:明确了外包活动的责任分配、合同要求以及投诉和潜在质量问题的记录、评估、调查和审查的程序。

以上仅为部分要点,请阅读原文,深入理解监管要求。

取自“https://login.shilinx.com/wiki/index.php?title=%E3%80%90%E8%AF%86%E6%9E%97%E4%B8%BB%E9%A2%98%E8%AF%8D%E3%80%91%E6%96%B0%E5%A2%9E%EF%BC%9A%E5%81%8F%E5%B7%AE%E8%B0%83%E6%9F%A5%E3%80%81%E6%97%A0%E8%BF%9B%E5%B1%95%E7%94%9F%E5%AD%98%E6%9C%9F%E3%80%81%E5%AE%A2%E8%A7%82%E7%BC%93%E8%A7%A3%E7%8E%87%E3%80%81%E7%86%94%E7%82%B9%E3%80%81%E7%86%94%E8%B7%9D%EF%BC%8C%E4%BF%AE%E8%AE%A2%EF%BC%9A%E6%89%B9%E5%87%86%E5%89%8D%E6%A3%80%E6%9F%A5%E8%AE%B8%E5%8F%AF%E5%89%8D%E6%A3%80%E6%9F%A5%E3%80%81%E8%8D%AF%E5%93%81%E6%B3%A8%E5%86%8C%E6%A0%B8%E6%9F%A5%E3%80%81%E5%B9%B2%E7%83%AD%E7%81%AD%E8%8F%8C”
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