必读岗位：

• RA（注册专员）
• QA（质量保证专员）
• R&D（研发人员）
• PV（药物警戒人员）

工作建议：

• RA：确保所有CEP申请的电子提交符合EDQM的最新要求，包括格式和内容。
• QA：监督电子提交的质量控制，确保文件符合ICH M2 eCTD规范。
• R&D：在研发阶段就考虑电子提交的要求，确保技术文件的准备符合eCTD格式。
• PV：对于TSE风险和兽用药品的CEP申请，特别注意提交格式和内容的要求。

适用范围：
本文适用于所有向EDQM提交的CEP申请的电子提交，包括化学药品和生物制品，但不包括疫苗和中药。适用于创新药、仿制药、生物类似药和原料药。适用于Biotech、大型药企、跨国药企、CRO和CDMO等各类企业。

文件要点：

1. 电子提交要求：自2021年10月1日起，EDQM仅接受电子格式的CEP申请，eCTD格式为默认要求，特定情况下可使用PDF或VNeeS格式。
2. eCTD格式规范：所有新申请、修订、更新和通知（TSE风险和兽用药品除外）必须使用eCTD格式，且应符合ICH M2 eCTD规范。
3. 申请内容与结构：申请应包含3个模块，详细内容和结构在附件1和2中有描述。
4. 生命周期管理：申请的生命周期管理要求包括适当的粒度级别和更新部分的一致性。
5. 提交途径：所有电子提交应通过“Common European Submission Portal”（CESP）进行。

以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。

【文件概要】
该指南为欧洲药品质量管理局（EDQM）发布的关于CEP（欧洲药典适用性证书）申请电子提交的指导文件，旨在规范电子提交的格式、内容与生命周期管理，以促进审评效率。指南明确要求所有CEP申请必须采用电子形式提交，不再接受纸质申请。除TSE风险评估申请（可使用PDF格式）和仅用于兽药的物质（可使用eCTD或VNeeS格式）外，所有新申请、修订、更新、通知均强制采用eCTD格式。指南详细规定了eCTD提交的技术要求，包括文件格式（所有文件必须为PDF，且为A4格式、数字创建、含书签）、文件命名规范（遵循ICH M2 eCTD规范及EU Module 1规范）、以及提交前必须使用验证工具进行技术验证，并将验证报告作为提交包的一部分置于序列文件夹外。指南明确了申请内容应包含三个模块：模块1（含封面信、申请表、专家信息、补正答复、修订对比表等）、模块2（质量总体摘要）、模块3（技术文件，需按CTD结构组织，禁止使用附件或拆分申请人与限制部分）。在生命周期管理方面，指南强调了文件颗粒度的重要性，要求将大章节细分为子章节以便于审阅，并规定了更新提交的具体操作，如补正答复或修订申请时需更新模块1和3，且模块3内容变更不得在模块3内高亮，而应在模块1中说明。指南还提供了提交途径（通过CESP门户）和数据安全要求（文件不得加密或设密码）。最后，指南以附件形式提供了eCTD结构、推荐颗粒度级别、TSE申请目录结构以及可能导致提交被拒的常见问题清单。

【适用范围】
本文适用于向EDQM提交CEP申请的所有企业，包括原料药、辅料等生产商。适用于化学药及生物制品（涉及TSE风险评估）的原料药。发布机构为欧洲药品质量管理局（EDQM）。适用企业类别包括原料药生产商、Biotech、大型药企及CDMO。

【影响评估】
本文强制要求CEP申请采用eCTD格式，并新增了提交eCTD验证报告的要求。企业需升级电子提交系统，确保文件格式、命名、颗粒度及生命周期管理符合新规，否则将面临提交被拒或审评延迟的风险。

【实施建议】

• 注册（Regulatory Affairs）：必读。需主导eCTD格式转换，确保所有新申请及变更均按新规提交，并负责提交eCTD验证报告。
• 研发（R&D）：必读。需确保模块3技术文件按推荐颗粒度拆分，禁止使用附件，且文件格式符合PDF/A4要求。
• QA：必读。需审核提交包完整性，确保文件无密码保护、无病毒，并验证文件命名及书签符合规范。
• IT：必读。需配置eCTD验证工具，并确保通过CESP门户安全提交。

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【文件概要】
该指南旨在帮助申请人确定其药品上市申请应提交简略新药申请（ANDA）还是505(b)(2)申请。指南首先阐述了《联邦食品、药品和化妆品法案》下两种简化审批路径的法律背景，即Hatch-Waxman修正案建立的ANDA（505(j)路径）和505(b)(2)路径。指南的核心内容围绕如何根据拟申请药品与参比制剂（RLD）的异同来选择正确的申请路径。在监管考量方面，指南明确了FDA通常拒绝受理作为RLD“仿制品”且符合505(j)批准条件的505(b)(2)申请，并讨论了“请愿性ANDA”和“捆绑申请”的特殊情况。在科学考量方面，指南详细比较了两种路径在所需研究类型、数据范围上的差异，并重点分析了活性成分一致性评估、处方差异（特别是非活性成分）、生物等效性/生物利用度差异、使用条件差异以及标签差异等关键因素。指南指出，当拟申请药品与RLD存在ANDA路径不允许的差异（如需要临床研究来证明安全性或有效性）时，应考虑提交505(b)(2)申请。最后，指南提供了向FDA（仿制药办公室或新药办公室）寻求帮助以确定正确申请路径的沟通渠道，包括提交受控函件和申请会议。

【适用范围】
本文适用于拟向美国FDA提交简化新药申请的药品开发商。药品类型涵盖化学药和生物制品。注册分类包括仿制药（ANDA）及通过505(b)(2)路径申报的创新药或改良型新药。企业类别包括Biotech、大型药企、跨国药企、CRO和CDMO。

【影响评估】
本文为所有计划在美国市场开发仿制药或改良型新药的企业提供了关键的路径选择决策框架。错误选择申请路径可能导致申请被拒收，造成时间和资源的重大损失。企业需依据本文标准，在产品开发早期即评估其产品与RLD的差异，以确定最合适的申报策略。

【实施建议】

• 注册（必读）： 负责制定产品注册策略，需依据本文标准，在项目启动阶段评估并确定ANDA或505(b)(2)路径，并规划与FDA的沟通计划。
• 研发（必读）： 负责产品开发，需理解不同路径对处方、工艺、生物等效性研究的要求差异，确保开发方案符合所选路径的监管预期。
• 临床（必读）： 负责临床试验设计，需明确ANDA路径通常不允许开展临床研究，而505(b)(2)路径可能需要，据此规划临床开发计划。
• 法务/专利（必读）： 负责专利评估和声明，需理解不同路径下的专利挑战和橙皮书相关要求，为注册策略提供法律支持。

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【文件概要】
该文件以问答形式整合了细胞和基因治疗（CGT）产品开发过程中常见的监管问题，涵盖从IND提交、FDA审评流程、会议类型（如INTERACT、pre-IND、Type D和pre-BLA会议）到产品开发、非临床研究和临床试验设计的全链条指导。文件明确了商业IND与非商业IND在电子提交格式（eCTD）上的要求差异，并详细说明了原始IND提交所需的核心内容，包括封面信、授权信、CMC、药理毒理及临床信息。在非临床研究方面，文件强调了动物模型选择的科学依据、替代方法（如体外或计算机模拟）的可行性，以及肿瘤形成性研究和概念验证数据的重要性。在临床试验设计方面，文件指出通常需要两项充分且对照良好的研究来证明有效性，但在特定情况下，一项研究加确证性证据也可接受；同时讨论了替代终点作为主要结局指标的考量。此外，文件还涉及了自体与异体供者 eligibility 的差异、产品表征与放行测试的区别、关键质量属性的建立、分析方法在首次人体试验中的适用性、工艺验证的规模与批次数量、稳定性数据要求，以及BLA申报前的CMC准备要点。文件旨在通过提供常见问题的标准化解答，促进CGT产品的安全、有效和高质量开发。

【适用范围】
本文适用于在美国开发细胞和基因治疗产品（CGT）的企业，包括生物技术公司、大型药企及跨国药企。涵盖的药品类型包括细胞治疗产品、基因治疗产品及组织工程医疗产品。适用于创新药（包括自体与异体产品）的IND申请及BLA申报。对CRO和CDMO在协助客户进行CMC、非临床及临床开发时具有参考价值。

【影响评估】
本文作为FDA的指南性文件，虽不具法律强制力，但代表了FDA当前对CGT产品开发关键问题的监管思考。企业若采用替代方法，需与FDA沟通。本文整合了多个分散的指导原则要点，有助于企业系统性地理解FDA对IND提交质量、非临床研究设计及临床试验证据标准的期望，从而降低开发风险，提高审评效率。

【实施建议】

• 注册（Regulatory Affairs）：必读。应熟悉不同会议类型（INTERACT, pre-IND, Type D, pre-BLA）的申请时机、材料准备和时限要求，并掌握eCTD提交及跟踪号申请流程。
• 研发（R&D）：必读。应关注非临床研究中动物模型选择、概念验证数据要求及肿瘤形成性评估的考量，并理解临床试验设计中对充分且对照良好研究的标准。
• 临床（Clinical Development）：必读。应关注临床试验设计中对替代终点使用的考量、短期与长期安全性监测策略，以及早期试验中探索疗效终点的建议。
• CMC/生产（Manufacturing）：必读。应关注产品表征与放行测试的区别、关键质量属性的建立、分析方法在首次人体试验中的适用性、工艺验证的规模与批次数量，以及稳定性数据要求。
• 质量（QA）：必读。应关注GMP合规要求，特别是非临床研究中GLP合规的灵活性说明，以及放行测试的验证要求。

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【文件概要】
该文件由美国FDA的CBER、CDER、CDRH和OCE联合发布，旨在整合现有指南中的关键考量，以支持数字化衍生测量工具（DDM）作为临床研究终点的开发和使用。文件指出，DDM源自数字健康技术（DHT）收集的数据，可用作临床结局评估、生物标志物或多模态数据的复合终点。文件强调，开发DDM应首先明确对患者有意义的健康方面，并以此为基础定义兴趣概念和使用环境。DDM的开发需遵循基于风险的方法，证据生成应与预期用途相称。文件详细阐述了DHT的验证与确认要求，包括技术验证（确认DHT准确测量物理参数）、分析验证（确认DHT在目标人群中恰当评估临床事件）和临床验证（确认DDM反映有意义的健康方面并追踪疾病变化）。文件还强调了可用性研究的作用，以证明用户理解并能遵循使用说明，并识别可能影响DDM有效性的潜在误差来源，如传感器噪声、使用错误、环境因素及算法更新等。文件鼓励申办方在开发过程中纳入患者、护理人员和临床医生的意见，并建议在将DDM纳入临床研究前尽早与FDA相关审评部门沟通。

【适用范围】
本文适用于计划在临床研究中将数字化衍生测量工具（DDM）作为终点的药品和生物制品开发企业，包括Biotech、大型药企及跨国药企。本文由美国FDA发布，适用于化学药、生物制品等类型，涵盖创新药和生物类似药。本文不涉及中药。

【影响评估】
本文明确了FDA对DDM作为临床研究终点的监管期望，要求企业遵循基于风险的方法，提供与预期用途相称的验证和确认证据。企业需投入资源进行患者参与、概念模型构建、DHT验证及可用性研究，并识别潜在误差来源。这增加了临床开发的前期工作量和证据要求，但有助于推动创新和提升研究质量。

【实施建议】

• 研发/临床：必读。需在早期定义对患者有意义的健康方面和兴趣概念，构建疾病模型，并制定DDM的验证和确认计划。
• 注册：必读。需理解FDA对DDM作为终点的证据要求，并规划与FDA审评部门的早期沟通策略。
• 数据管理/统计：必读。需关注DDM数据的缺失、变异性及误差来源，并制定相应的统计分析计划。
• QA：必读。需确保DHT的验证、确认及可用性研究符合质量体系要求。

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岗位必读指南：

• RA（注册）：必读。熟悉eCTD文件提交要求，确保注册文件符合FDA规定。
• QA（质量管理）：必读。监督eCTD文件的质量和合规性。
• 研发：必读。了解文档规范，确保研发数据的准确录入。

文件适用范围：
本文适用于所有通过FDA提交的eCTD文件，包括化学药、生物制品等，适用于创新药和仿制药，适用于大型药企、Biotech以及CRO和CDMO等企业，由美国FDA发布。

文件要点总结：

1. 电子提交要求：明确指出所有适用的药品注册申请必须通过电子方式提交，以eCTD格式。
2. 文件结构规范：规定了eCTD文件的结构，包括模块、序列和文件的组织方式。
3. 技术标准：强调了文件的技术标准，如PDF格式要求、文件大小限制等。
4. 内容要求：详细说明了文件内容的要求，包括必要的信息和数据。
5. 更新与维护：鼓励企业定期更新eCTD文件，以反映最新的科学发现和监管变化。

以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。

【文件概要】
该指南草案为主动免疫治疗产品（ACTIMPs）的效力评估提供建议，旨在补充《细胞和基因治疗产品效力保证》指南中针对ACTIMPs的特定考量。指南首先明确ACTIMPs通过引入疾病相关抗原诱导、刺激或调节免疫效应细胞以治疗既有疾病，其效力评估面临依赖宿主免疫应答的挑战，尤其是个性化产品中患者特异性新抗原的检测试剂有限。指南基于科学与风险的方法，建议申办者基于产品作用机制（MOA）识别效力相关的关键质量属性（CQAs），并开发定量、精确的效力试验用于放行、稳定性和可比性研究。对于非个性化肽/蛋白类ACTIMPs，若理化属性足以评估免疫应答能力，可单独使用理化试验；否则需结合生物测定。对于个性化肽/蛋白类产品，若生产工艺（包括生物信息学流程）经充分验证，早期临床阶段可基于序列确认推断效力，后期阶段理化检测可能足够。对于载体类ACTIMPs，效力试验需评估基因转移和表达蛋白的免疫活性，不建议引入报告基因。对于细胞类ACTIMPs，需评估细胞活力、抗原表达及免疫调节分子等CQAs，并根据细胞类型（如抗原脉冲APC、辐照肿瘤细胞、肿瘤裂解物）提供具体建议。指南强调与CBER审评团队的及时沟通，并指出效力试验应随开发阶段逐步迭代完善。

【适用范围】
本文适用于在美国申报的主动免疫治疗产品（ACTIMPs），包括基于肽/蛋白、载体（病毒、细菌、DNA、RNA）及细胞（如抗原脉冲APC、辐照肿瘤细胞、肿瘤裂解物）的个性化与非个性化产品。不适用于预防性疫苗、噬菌体产品、活体生物治疗产品、粪便微生物移植产品及过敏原产品。适用于生物制品（依据PHS Act第351条），涵盖创新药及个性化治疗产品。企业类别包括Biotech、大型药企、跨国药企及CRO/CDMO。

【影响评估】
本文对开发ACTIMPs的企业影响显著，将效力试验从传统直接生物活性评估转向基于MOA和风险的科学方法，尤其对个性化产品提出生产工艺验证和生物信息学流程确认的新要求。企业需调整早期开发策略，加强CQAs识别和试验开发规划，并增加与FDA的沟通频率，可能延长开发周期和增加成本。

【实施建议】

• 注册（Regulatory Affairs）：必读。需理解效力试验的阶段性要求，制定与FDA的沟通计划，确保IND/BLA申报中效力策略符合指南建议。
• 研发（R&D）：必读。需基于MOA识别效力相关CQAs，开发定量生物测定或理化试验，并针对个性化产品设计生产工艺验证方案。
• 质量（QA/QC）：必读。需建立效力试验的验证标准，确保放行和稳定性测试中CQAs的检测方法符合指南要求，并管理试剂来源和资质。
• 临床（Clinical）：必读。需了解效力试验在临床试验中的角色，支持早期阶段效力数据的收集和评估。

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岗位必读建议：

• 细胞和基因治疗产品开发人员（研发）：应深入理解效力保证策略，并将其应用于产品设计和开发过程中。
• 质量保证专员（QA）：必须熟悉效力保证的法规要求，确保生产过程和产品质量符合标准。
• 生产部门：应根据效力保证策略设计和优化生产流程。
• 临床研究团队：需了解效力保证要求，以确保临床试验产品的质量与安全性。

文件适用范围：
本文适用于美国FDA监管下的细胞和基因治疗产品（CGT产品），包括生物制品法案351节所涵盖的产品。适用于创新药和仿制药，不包括疫苗、噬菌体产品、活生物治疗产品、粪便微生物移植产品和过敏原产品。

文件要点总结：

1. 效力保证策略：强调基于科学和风险的方法，通过设计、控制生产过程以及材料控制来减少效力风险。
2. 质量风险管理：在产品生命周期的各个阶段，应用质量风险管理来评估和降低效力风险。
3. 生产过程设计：必须设计一致生产效力产品的生产过程，包括适应性步骤以补偿材料的变异性。
4. 控制策略：包括对材料、过程参数、中间过程测试和批放行测试的控制，以降低效力风险。
5. 效力测定和接受标准：强调效力测定的重要性，包括选择和设计测定方法、测定控制和变更管理，以及接受标准的设定。

以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。

【文件概要】
该文件宣布美国食品药品监督管理局（FDA）发布新一批共55份产品专属指南（PSGs），旨在促进仿制药开发并简化简化新药申请（ANDA）的审评流程。这批指南包含超过30份针对尚无获批ANDA产品的指南，其中15份涉及复杂产品；具体包括24份新指南和31份修订指南，复杂产品指南共18份（7份新指南和11份修订指南）。指南覆盖的产品类型包括针对特定非小细胞肺癌亚型的靶向口服激酶抑制剂、首个获批用于非囊性纤维化支气管扩张症（NCFB）的二肽基肽酶1（DPP1）抑制剂，以及用于BRCA突变癌症的聚ADP核糖聚合酶（PARP）抑制剂。部分指南由仿制药使用者付费修正案（GDUFA）资助的研究支持，例如针对ferumoxytol注射液的修订指南新增了生物等效性建议和理化表征测试要求，针对过氧化苯甲酰-维A酸乳膏的新指南推荐采用体外生物等效性研究替代临床终点研究。这些指南最终定稿后将描述FDA当前关于如何开发与特定参比制剂治疗等效的仿制药产品的思考和建议。FDA同时更新了“即将发布的仿制药产品专属指南”网页，列出了正在制定中的新指南和修订指南及其修订类别和简要说明。

【适用范围】
本文适用于化学仿制药（包括复杂产品）的开发企业，包括Biotech、大型药企、跨国药企及CRO/CDMO。发布机构为美国FDA，涉及药品类型为化学药，注册分类为仿制药（ANDA申请）。

【影响评估】
本文为仿制药开发提供了具体产品的生物等效性研究方法和质量表征要求，有助于企业明确研发路径、降低审评风险。企业需关注新指南中推荐的体外替代方法及理化表征测试，以优化开发策略并加速ANDA批准。

【实施建议】

• 注册：必读。需根据新指南调整ANDA申报策略，关注复杂产品及无获批ANDA产品的指南要求。
• 研发：必读。需依据指南中推荐的生物等效性研究方法（如体外研究）和理化表征测试设计实验方案。
• 临床：必读。需关注指南中是否推荐临床终点研究，并评估替代方法的可行性。
• QA：必读。需确保研发和生产过程符合指南中新增的质量控制要求。

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【文件概要】
该标准操作政策和程序（SOPP）为美国食品药品监督管理局（FDA）生物制品评估与研究中心（CBER）工作人员提供了处理申办方与CBER审评团队之间在部门层面无法解决的程序性和/或科学性争议的正式争议解决（FDR）流程。该文件明确了FDR流程的适用范围，即适用于涉及用户费产品的监管提交（如IND、NDA、BLA等）所产生的争议，并排除了内部科学分歧、非正式调解、听证请求及公民请愿等情形。文件详细定义了关键术语，包括“申诉”、“CBER监察员”、“决定官员”和“澄清信息”等。核心政策强调CBER致力于通过合作信息交换快速解决争议，并允许申办方在争议未解决时逐级向上申诉。流程由CBER监察员协调，负责接收、初步审查、分派和跟踪正式争议解决请求（FDRR）。决定官员负责在30天内审查并做出决定，可要求澄清信息、安排会议或提交咨询委员会审议。文件还规定了不同产品类型（如生物制品、医疗器械）对应的会议类型（如A类会议、提交问题会议），以及审评时钟的暂停与重启规则。最终，CBER的监管信息处负责编制月度及年度报告，以纳入向国会提交的报告。

【适用范围】
本文适用于向美国FDA CBER提交监管申请的申办方（包括Biotech、大型药企、跨国药企、CRO和CDMO），涉及的用户费产品类型包括化学药、生物制品、疫苗及医疗器械。本文不适用于非用户费产品或非CBER管辖的争议。

【影响评估】
本文为申办方提供了在CBER审评过程中遭遇程序性或科学性争议时的正式上诉路径。企业需了解并遵循此流程以有效维护自身权益，尤其是在收到不利审评决定时。该流程设定了明确的30天审评时限和逐级申诉机制，有助于提高争议解决的效率和可预测性。

【实施建议】

• 注册（Regulatory Affairs/注册）：必读。应熟悉FDRR的提交标准、流程和时限，掌握与CBER监察员沟通的时机，并制定内部争议升级预案。
• 临床（Clinical/临床）：必读。需了解在临床试验申请（IND）阶段遇到科学争议时，可通过此流程寻求上级管理层复审。
• 法务（Legal/法务）：必读。需理解FDR流程的法律依据（21 CFR 10.75等），并评估在特定情况下启动正式争议解决的风险与收益。
• 管理层（Management/管理层）：必读。应了解该流程作为解决重大监管分歧的最终手段，并支持注册及临床团队在必要时启动该程序。

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【文件概要】
该工作文件旨在为口服即释剂型中额外规格的生物等效性豁免提供更新后的WHO建议。文件核心在于，当已通过体内药代动力学研究证明至少一个规格（生物批次规格）的生物等效性后，可基于制剂比例相似性、生产工艺相似性及体外溶出曲线相似性，豁免其他额外规格的体内研究。文件详细阐述了豁免标准，包括生物批次规格的选择需基于药物的药代动力学剂量比例性；额外规格与生物批次规格的制剂核心应定性相同且定量成比例，并针对非直接比例偏差提供了基于BCS分类的风险分级考量（如Level 1和Level 2偏差）。文件规定了标准化的多介质溶出条件（pH 1.2-6.8）及溶出曲线相似性评估方法（如f2因子法及高变异情况下的自助法）。此外，文件还涵盖了固定剂量复方制剂的特殊考量，提出了在需要多规格体内评估时可采用的“ bracketing”方法，并明确了申报文件应包含的详细资料清单。该指南旨在减少不必要的体内研究，同时确保药品的互换性。

【适用范围】
本文适用于化学药（包括仿制药和多来源药品）中的口服即释固体制剂（如片剂、胶囊、口服混悬用颗粒/粉末），涵盖创新药与仿制药的开发及上市后变更阶段。发布机构为世界卫生组织（WHO）。适用于所有类型药企，包括Biotech、大型药企、跨国药企、CRO和CDMO。

【影响评估】
本文为WHO的草案工作文件，旨在更新并统一口服即释制剂额外规格生物等效性豁免的全球标准。若正式发布，将取代WHO现行指南中相关章节。企业需评估现有产品线及在研项目，确保额外规格的豁免策略符合新的比例性、溶出及文件要求，特别是对BCS低溶解性药物和高风险制剂提出了更严格的条件。

【实施建议】

• 注册（RA）：必读。需将本文作为全球注册策略的参考，特别是针对WHO成员国市场的仿制药申请，评估现有及未来产品线中额外规格豁免的合规性。
• 研发（R&D）：必读。制剂开发人员需在设计多规格产品时，严格遵循制剂比例性要求，并提前规划符合新标准的溶出方法开发与验证。
• 临床（Clinical）：必读。需理解生物批次规格选择原则及“bracketing”方法，以优化体内生物等效性研究的设计与数量。
• 质量保证（QA）：必读。需确保溶出度检测方法及相似性评估符合文件规定的标准化条件与统计标准。

以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。